ミトコンドリア―小胞体関連タンパクPDZD8を標的とする骨肉腫治療戦略

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K18007
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 岸 真五 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (50790341)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 骨肉腫 / ミトコンドリア / 係留因子 / PDZD8 / 酸化ストレス

研究実績の概要

最近、ミトコンドリアと他の細胞小器官との協調作用が研究者の注目を集めている。ミトコンドリア機能の制御システムとして、ミトコンドリア関連膜（MAM）などのミトコンドリアとオルガネラをつなぎとめるタンパク質に焦点が当てられている。骨肉腫におけるミトコンドリアと小胞体（ER）間の相互物質移動を通じてミトコンドリアの活性と品質を制御する可能性のあるMAMタンパク質PDZD8に焦点を当てた。MG63およびU2OSヒト骨肉腫細胞でPDZD8をノックダウンすると、ミトコンドリアの体積、TMRE、およびミトコンドリアのROSの増加に伴い、顕著な増殖阻害と細胞死が誘導された。対照的に、腫瘍細胞の酸素消費率は減少した。これらのデータは、PDZD8がミトコンドリアにおけるROSの過剰活性化と過剰産生を抑制する役割を果たしている可能性があることを示唆している。ヒト骨肉腫の32例では、約90％の症例が免疫組織化学によるPDZD8の過剰発現を示した。PDZD8の発現は、病理学的病期または組織学的グレードとは関連しなかった。これに対し、非腫瘍性骨組織や間質においてはPDZD8の発現は非常に低レベルであった。これらの発見は、PDZD8がミトコンドリア活性を調節し、ミトコンドリア・ストレスによる細胞死を抑制する可能性があることを示唆している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

骨肉腫におけるPDZD8の役割を明らかにすることができた。

今後の研究の推進方策

PDZD8を阻害する方法を検討し、治療への応用を検討する。

研究成果

• [国際共同研究] 南通大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 南通大学
• [雑誌論文] Targeting claudin‐4 enhances chemosensitivity in breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Luo Yi、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Fujiwara‐Tani Rina、Mori Shiori、Goto Kei、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Kawahara Isao、Kondoh Masuo、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 1840～1850
  • DOI: 10.1111/cas.14361
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-Stem Cell Property of Pterostilbene in Gastrointestinal Cancer Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Shiori、Kishi Shingo、Honoki Kanya、Fujiwara-Tani Rina、Moriguchi Takuma、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Tsukamoto Shinji、Fujii Hiromasa、Kido Akira、Tanaka Yasuhito、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 9347～9347
  • DOI: 10.3390/ijms21249347
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Proton Pump Inhibitors on Colorectal Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Takamitsu、Mori Shiori、Kishi Shingo、Fujiwara-Tani Rina、Ohmori Hitoshi、Nishiguchi Yukiko、Hojo Yudai、Kawahara Isao、Nakashima Chie、Fujii Kiyomu、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 3877～3877
  • DOI: 10.3390/ijms21113877
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Nuclear Claudin-4 in Renal Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Owari Takuya、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Fujiwara-Tani Rina、Kishi Shingo、Mori Shiori、Mori Takuya、Goto Kei、Kawahara Isao、Nakai Yasushi、Miyake Makito、Luo Yi、Tanaka Nobumichi、Kondoh Masuo、Fujimoto Kiyohide、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 8340～8340
  • DOI: 10.3390/ijms21218340
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of cancer-derived myocardial impairments using a mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Yoshihiro、Nukaga Shota、Mori Takuya、Fujiwara-Tani Rina、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Goto Kei、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Nakashima Chie、Ohmori Hitoshi、Kawahara Isao、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 11 ページ: 3712～3722
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27759
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] PDZD8による小胞体-ミトコンドリアの繋留は骨肉腫細胞においてミトコンドリアの活性を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 岸真吾、森汐莉, 谷里奈, 森拓也, 宮川良博, 額賀翔太, 川原勲, 羅奕, 朴木寛容, 國安弘基
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] 小胞体－ミトコンドリア繋留分子PDZD8の抑制は胃癌に細胞死をもたらす (2020)
  • 著者名/発表者名: 北條雄大、岸 真五、森 汐莉、谷 里奈、篠原 尚、國安弘基
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] The creatine kinase is a metabolic vulnerability in Osteosarcoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Mori S, Fujiwara-Tani R, Hojo Y, Owar T, Mori T, Nukaga S, Kita M, Sasaki R, Honoki K, Kuniyasu H
  • 学会等名: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer, Hiroshima
• [学会発表] HMGB1 regulates mitochondrial transfer from mesenchymal stem cells to cancer cells damaged by 5-fluorouracil (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki R, Kishi S, Mori S, Fijiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Kuniyasu H
  • 学会等名: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer, Hiroshima
• [学会発表] Alteration of ρ0 cells in in vivo environment (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Fujiwara-Tani R, Kishi S, Kuniyasu H
  • 学会等名: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer, Hiroshima