変形性膝関節症滑膜でのヒアルロン酸分解酵素発現と関節液中ヒアルロン酸分解解析

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K18075
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 塩澤 淳 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (30868857)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: HYBID（KIAA1199/CEMIP） / TMEM2 / 変形性膝関節症 / ヒアルロン酸代謝 / ヒアルロン酸-アグリカンネットワーク / 細胞外マトリックス分解

研究実績の概要

変形性膝関節症（膝OA）関節軟骨破壊は、関節液中ヒアルロン（HA）酸低分子化による関節軟骨メカニカルストレス増大による間接的経路と関節軟骨HA-アグリカンネットワーク分解による直接的経路により進行すると推定されており、いずれにおいてもHA分解は必須のプロセスである。本研究課題では、HA分解に中心的な役割を担う新規ヒアルロニダーゼHYBID（hyaluronan-binding protein involved in hyaluronan depolymerization /KIAA1199 /CEMIP1）分子とその類似分子TMEM2（transmembrane protein 2 / CEMIP2）の膝OA関節組織での発現とその調節機構について検討した。まずはじめに、OA滑膜組織におけるHYBIDとTMEM2の発現と関節液中HA低分子化との関係およびOA滑膜線維芽細胞を用いた発現調節を解析し、IL-6刺激により発現亢進したHYBIDが関節液中のHA分解に中心的な役割を担うことを明らかにした（Am J Pathol 190: 1046-1058, 2020）。また、膝OA関節軟骨組織における両分子の役割を解析したところ、TMEM2の発現は恒常的でありHA分解活性もほとんどないのに対し、OA関節軟骨細胞ではIL-6とTNF-αの作用によりHYBIDが相加的に過剰発現し、OA関節軟骨組織のHA分解に関わることを実証した（Sci Rep 12: 17242, 2022）。これらのデータから、HYBIDは膝OA関節液中ならびに関節軟骨組織中のHA分解に中心的役割を果たしており、抗IL-6受容体抗体や抗TNF-α抗体などの生物学的製剤によるHYBID発現低下がOA関節軟骨破壊抑制に繋がる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Expression and regulation of recently discovered hyaluronidases, HYBID and TMEM2, in chondrocytes from knee osteoarthritic cartilage (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiozawa Jun、de Vega Susana、Yoshinaga Chiho、Ji Xang、Negishi Yoshifumi、Momoeda Masahiro、Nakamura Tomomi、Yoshida Hiroyuki、Kaneko Haruka、Ishijima Muneaki、Okada Yasunori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 17242
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22230-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Synovitis of osteoarthritis of the knee is associated with bone marrow abnormality in elderlies -The Bunkyo Health Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Jun Shiozawa, Haruka Kaneko, Lizu Liu, Adili Arepati, Takako Aoki, Jun Tomura, Suguru Wakana, Keiji Kobayashi, Shinnosuke Hada, Youngji Kim, Yuichiro Machiyama, Takuya Yamamura, Mitsuaki Kubota, Muneaki Ishijima
  • 学会等名: OARSI2023
  • 国際学会
• [学会発表] Expression and regulation of recently discovered hyaluronidases, HYBID and TMEM2 in chondrocytes from knee Osteoarthritic cartilage (2023)
  • 著者名/発表者名: Jun Shiozawa, Susana de Vega, Chiho Yoshinaga, Xang Ji, Yoshifumi Negishi, Masahiro Momoeda, Tomomi Nakamura, Hiroyuki Yoshida, Haruka Kaneko, Muneaki Ishijima, Yasunori Okada
  • 学会等名: OARSI2023
  • 国際学会
• [学会発表] Expression, hyaluronan (HA)-degrading activity and regulation of HYBID and TMEM2 in human knee osteoarthritic chondrocytes (2023)
  • 著者名/発表者名: Jun Shiozawa, Susana de Vega, Chiho Yoshinaga, Xang Ji, Yoshifumi Negishi, Masahiro Momoeda, Tomomi Nakamura, Hiroyuki Yoshida, Haruka Kaneko, Muneaki Ishijima, Yasunori Okada
  • 学会等名: 第35回日本軟骨代謝学会
• [学会発表] 滑膜炎は中高年の早期変形性膝関節症の進行リスク因子である-OAIデータの縦断解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 塩澤淳、金子晴香、吉田圭一、小林慶司、東村潤、若菜傑、待山祐一郎、山村拓也、齋田良知、久保田光昭、石島旨章
  • 学会等名: 第14回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
• [学会発表] IL-6-mediated overexpression of HYBID (hyaluronan-binding protein involved in hyaluronan depolymerization) in osteoarthritic synovium is implicated for hyaluronan degradation in synovial fluids in patients with knee osteoarthri (2022)
  • 著者名/発表者名: Jun Shiozawa, Susana de Vega, Mehmet Z. Cilek, Chiho Yoshinaga, Tomomi Nakamura, Shinya Kasamatsu, Hiroyuki Yoshida, Haruka Kaneko, Kazuo Kaneko, Muneaki Ishijima, Yasunori Okada
  • 学会等名: OARSI2022
  • 国際学会
• [学会発表] 新規ヒアルロニダーゼHYBID（CEMIP/KIAA1199）と近縁遺伝子TMEM2（CEMIP-2）の発現調節機構とOA関節軟骨破壊での役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 塩澤淳、金子晴香、石島旨章、岡田保典
  • 学会等名: 第12回 Orthopaedic Research Club
  • 招待講演
• [学会発表] 関節軟骨破壊に関わる新規ヒアルロン酸分解酵素（HYBIDとTMEM2）の変形性関節症（OA）関節軟骨での発現調節機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 塩澤 淳、デベガ スサーナ、良永 知穂、根岸 義文、百枝 雅裕、中村 智美、吉田 浩之、金子 晴香、石島 旨章1、岡田 保典
  • 学会等名: 第37回日本整形外科学会基礎学術集会