卵巣癌の微小残存病変に対する解析研究

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K18174
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 増田 健太 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (30773460)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 卵巣癌 / 微小残存病変 / RNA sequence / オルガノイド

研究実績の概要

卵巣癌、特に漿液性癌は、化学療法に対する寛解率が高いものの、その後高確率で再発に至る。その事実は、化学療法後に微小残存病変が存在し、卵巣癌再発の直接的な要因となっていることを示唆している。しかしながら卵巣癌微小残存病変に対する解析方法は確立されておらず、有効な治療法はない。
本研究では、卵巣癌再発の直接的原因である微小残存病変を治療標的とした治療方法を開発するため、化学療法前後の臨床検体を用いた網羅的遺伝子発現解析を行い、さらに卵巣癌の微小残存病変を模倣したモデルを開発により、新たな治療戦略を立案することを目的としている。
まずは卵巣癌の微小残存病変に対する解析を行うため、患者同意を取得した臨床検体の収集および解析を行った。これまでに卵巣癌患者の化学療法投与前と投与後のペア凍結検体に対して、LCM(Laser capture microdissection)を用いて癌細胞のみを採取し、RNA-seq解析を行ったところ、薬剤抵抗性に関わる遺伝子群とされる幹細胞マーカー、薬剤トランスポーター、および脂質代謝に関わる遺伝子群の発現の上昇を認めた。
続いて、卵巣癌微小残存病変をマウスの生体内で再現することのできるマウス卵巣癌モデルの作成を試みた。オルガノイド培養法を応用し、マウスの卵管上皮、卵巣上皮に選択的に遺伝子導入を行うことで、ヒトの卵巣癌に類似したマウス卵巣癌モデルの開発に成功した。現在、さらにマウスの生体内で卵巣癌微小残存病変を再現する系を構築し、現在検証実験を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

卵巣癌検体の収集および解析は当初の計画通りに進行している。
またマウス卵巣癌モデルの開発に成功し、同モデルを用いて卵巣癌微小残存病変を再現するマウスモデルの作成を行なった。
現在はヒトの残存病変で高発現している遺伝子群をマウスモデルにおいても確認し、治療標的としての検証実験を進めている。

今後の研究の推進方策

今年度に開発した新規マウスモデルを用いて、新たな治療標的を同定している。今後in vivoでの検証実験を行い、新たな治療方法の開発を進める。

次年度使用額が生じた理由

ごく少額であり、使用計画に特段の変更は生じない。

研究成果

• [国際共同研究] オックスフォード大学(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: オックスフォード大学
• [雑誌論文] MEK inhibition suppresses metastatic progression of KRAS‐mutated gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Juntaro、Hirata Yuki、Otsuki Yuji、Suina Kentaro、Saito Yoshiyuki、Masuda Kenta、Okazaki Shogo、Ishimoto Takatsugu、Saya Hideyuki、Nagano Osamu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 916～925
  • DOI: 10.1111/cas.15244
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipocyte-like signature in ovarian cancer minimal residual disease identifies metabolic vulnerabilities of tumor initiating cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Artibani M,Masuda K,Hu Z,Rauher P,Mallett G,Wietek N,Morotti M,Chong K,KaramiNejadRanjbar M,Zois C,Dhar S,El-Sahhar S,Campo L,Blagden SP,Damato S,Pathiraja PN,Nicum S,Gleeson F,Laios A,Alsaadi A,Santana GL,Motohara T,Albukhari A,Lu Z,Bast Jr. RC,Harris AL,Ejsing CS,Klemm RW,Yau C,Sauka-Spengler T,Ahmed AA
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 6 ページ: e147929
  • DOI: 10.1172/jci.insight.147929
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 卵巣漿液性癌細胞株において脂肪酸酸化阻害はオラパリブに対する感受性を増加させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田 健太、Ahmed Ahmed、永井 晋平、小林 佑介、冨永 英一郎、阪埜 浩司、田中 守、青木 大輔
  • 学会等名: 第73回日本産科婦人科学会
• [学会発表] RRSO検体におけるp53 signatureとSTICの特性に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤羽 智子、増田 健太、平沢 晃、小林 佑介、永井 晋平、千代田 達幸、林 茂徳、片岡 史夫、冨永 英一郎、阪埜 浩司、田中 守、青木 大輔
  • 学会等名: 第73回日本産科婦人科学会
• [学会発表] p53 dysfunction hampers the differentiation of mouse fallopian tube organoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagai S,Masuda K,Tamura T,Otsuki Y,Suina K,Nobusue H,Akahane T,Chiyoda T,Kobayashi Y,Banno K,Aoki D,Saya H,Nagano O
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Investigating minimal residual disease and chemotherapy resistance in ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Masuda K,Artibani M,Nagai S,Kobayashi Y,Banno K,Saya H,Aoki D,Ahmed AA
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Analysis using a mouse ovarian cancer organoid model reveals cancer heterogeneity and cancer stem-like cell properties (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura T,Masuda K,Nagai S,Otsuki Y,Suina K,Nobusue H,Sampetrean O,Banno K,Aoki D,Saya H,Nagano O
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [図書] Hereditary Ovarian Cancer / Hereditary Breast and Ovarian Cancer:Molecular Mechanism and Clinical Practice (2021)
  • 著者名/発表者名: Masuda K,Satake M,Aoki D
  • 総ページ数: 332
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 978-981-16-4521-1