卵巣癌の微小残存病変に対する解析研究

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K18174
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 増田 健太 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (30773460)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 卵巣癌 / 微小残存病変 / マウスモデル / オルガノイド

研究実績の概要

本研究は、卵巣癌の微小残存病変に対する新規治療標的を同定するため、卵巣癌モデルマウスおよび化学療法前後の臨床検体を用いた解析を中心に研究行った。
卵巣癌モデルマウスを用いた解析においては、卵巣高異型度漿液性癌(high-grade serous carcinoma: HGSC)の中でも、白金製剤やPARP阻害薬などの化学療法に対しての感受性が低く予後不良であるBRCA1/2遺伝子の異常を伴わないHGSCを模倣するマウスモデルを独自に開発した。開発した複数のHGSCマウスモデルから、HGSCオルガノイドを樹立し、RNA-seq解析, Proteome解析をおこなった。Gene Set Enrichment Analysisを行ったところ、上皮間葉転換（EMT）関連の遺伝子の発現が上昇しているHGSCオルガノイドでは、化学療法に対して抵抗性を有し、マウスモデルの予後不良と関連していた。TCGAデータベースより、BRCA1/2遺伝子の異常を伴わない進行HGSC症例202例においてGene Set Variation Analysisを行ったところ、EMTの高発現が見られた群は有意に予後不良であった(p<0.05)。続いてヒト化学療法前後の臨床検体を用いて、Opal蛍光多重免疫染色システムによる解析をおこなった。化学療法前と比較して、Cytokeratin陽性の卵巣癌の微小残存病変において、EMT関連タンパクであるVimentinが有意に高発現していることが明らかとなり、EMT関連遺伝子の発現と卵巣癌の微小残存病変の生存メカニズムとの関連が示唆される結果を得た。

研究成果

• [国際共同研究] オックスフォード大学(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: オックスフォード大学
• [雑誌論文] Presence of spontaneous epithelial-mesenchymal plasticity in esophageal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuchihashi K、Hirata Y、Yamasaki J、Suina K、Tanoue K、Yae T、Masuda K、Baba E、Akashi K、Kitagawa Y、Saya H、Nagano O
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 30 ページ: 101246～101246
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2022.101246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIK2 inhibition enhances PARP inhibitor activity synergistically in ovarian and triple-negative breast cancers (2022)
  • 著者名/発表者名: Lu Z、Mao W、Yang H、Santiago-O’Farrill JM.、Rask PJ.、Mondal J、Chen H、Ivan C、Liu X、Liu CG、Xi Y、Masuda K、Carrami EM.、Chen M、Tang Y、Pang L、Lakomy DS、Calin GA、Liang H、Ahmed AA、Vankayalapati H、Bast RC
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 132 ページ: -
  • DOI: 10.1172/JCI146471
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TP53 variants in p53 signatures and the clonality of STICs in RRSO samples (2022)
  • 著者名/発表者名: Akahane T、Masuda K、Hirasawa A、Kobayashi Y、Ueki A、Kawaida M、Misu K、Nakamura K、Nagai S、Chiyoda T、Yamagami W、Hayashi S、Kataoka F、Banno K、Sugano K、Okita H、Kosaki K、Nishihara H、Aoki D
  • 雑誌名: Journal of Gynecologic Oncology 巻: 33 ページ: -
  • DOI: 10.3802/jgo.2022.33.e50
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current status of hereditary breast and ovarian cancer practice among gynecologic oncologists in Japan: a nationwide survey by the Japan Society of Gynecologic Oncology (JSGO) (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y、Masuda K、Hiraswa A、Takehara K、Tsuda H、Watanabe Y、Oda K、Nagase S、Mandai M、Okamoto A、Yaegashi N、Mikami M、Enomoto T、Aoki D、Katabuchi H、Working Group on Clinical Practice for Cancer Genomic Medicine and HBOC, Japan Society of Gynecologic Oncology
  • 雑誌名: Journal of Gynecologic Oncology 巻: 33 ページ: -
  • DOI: 10.3802/jgo.2022.33.e61
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] p53 dysfunction hampers the differentiation and causes the precancerous potency in mouse fallopian tube organoids (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimpei Nagai, Kenta Masuda,Tomohiro Tamura,Tomoko Akahane,Tatsuyuki Chiyoda,Yusuke Kobayashi,Kouji Banno,Mamoru Tanaka,Daisuke Aoki
  • 学会等名: 第74回 日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] RNA sequencing analysis of ovarian cancer minimal residual disease revealed a metabolic signature that would lead to the development of a new therapeutic strategy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenta Masuda,Ahmed Ashour Ahmed,Tomohiro Tamura,Shimpei Nagai,Yuya Nogami,Kosuke Tsuji,Yusuke Kobayashi,Kouji Banno,Mamoru Tanaka,Daisuke Aoki
  • 学会等名: 第74回 日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Development of a new ovarian cancer mouse model by engineering mouse fallopian tube epithelial organoids (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimpei Nagai, Kenta Masuda,Tomohiro Tamura,Keiyo Imaeda,Eiji Sugihara,Juntaro Yamasaki,Yuji Otsuki,Hiroyuki Nobusue,Tatsuyuki Chiyoda,Yusuke Kobayashi,Kouji Banno,Daisuke Aoki,Hideyuki Saya,Osamu Nagano
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] MEK inhibition suppresses metastatic progression of KRAS-mutated gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Juntaro Yamasaki,Yuji Otsuki,Kenta Masuda,Hideyuki Saya,Osamu Nagano
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 予後不良卵巣癌の克服を目指した卵巣癌モデルマウスの開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 増田健太,永井晋平,田村友宏,今枝慶蓉,千代田達幸,小林佑介,阪埜浩司,佐谷秀行,永野修,青木大輔
  • 学会等名: 第21回 日本婦人科がん分子標的研究会