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2021 年度 実施状況報告書

化膿レンサ球菌感染症の劇症化機構解明と新規ワクチン抗原の探索

研究課題

研究課題/領域番号 20K18474
研究機関大阪大学

研究代表者

広瀬 雄二郎  大阪大学, 歯学研究科, 特任研究員 (90788407)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード化膿レンサ球菌 / 病原性 / アルギニン代謝 / M タンパク質
研究実績の概要

化膿レンサ球菌は致死性の高い劇症型レンサ球菌感染症を引き起こす。本疾患において、化膿レンサ球菌の侵入は、半数以上が皮膚や咽頭などの軟部組織感染症より生じると言われている。
皮膚表面は糖質が少ないため、化膿レンサ球菌の生存に適した環境ではない。その一方で、化膿レンサ球菌は糖質が少ない培養環境で、増殖を止め、病原性を上昇させ、アミノ酸代謝の中でも特にアルギニン代謝を更新させることが報告されてきた。しかし、アルギニン代謝と病原性の関連性は不明な点が多く残されていた。そこで、合成培地を作製し、化膿レンサ球菌のアルギニン代謝が遺伝子発現および病原性に与える影響を検討した。その結果、糖質が無い低栄養環境では、化膿レンサ球菌がアルギニンを代謝して細胞溶解毒素などの発現を上昇させ、病原性を発揮することが明らかとなった。次に、マウスの皮膚表面感染モデルを用いてアルギニン代謝が病原性に与える影響を検討した。その結果、角層細胞を構成する主要なタンパク質であるフィラグリンの分解産物であるアルギニンを利用して、化膿レンサ球菌が皮膚病変を形成していることが示唆された。
化膿レンサ球菌は菌体表層に豊富に存在するM タンパク質の配列の多様性に応じて、200種類以上の型に分類される。M1型株のMタンパク質は宿主細胞への接着や免疫回避に寄与することが報告されている。しかし、近年、分離頻度が上昇しているM87型株Mタンパク質 (以下M87タンパク質 )の性質は不明である。そこで、M87タンパク質欠失株を作成し、病原性への関与を検討した。その結果、M87タンパク質が好中球および全血による殺菌活性に対する抵抗性に寄与すること、及びマクロファージからの成熟型IL-1βの放出を促進することを明らかにした。また、M87タンパク質の欠失は、マウス全身感染モデルにおいては、化膿レンサ球菌による死亡率を有意に減少させた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでの研究で、糖質が乏しい環境において、化膿レンサ球菌のアルギニン代謝能力は、菌の生存および病原性に大きく貢献していることを解明した。本研究成果は、科学誌「Cell Reports」に掲載された。
また、化膿レンサ球菌のM87型株において、Mタンパク質が化膿レンサ球菌と自然免疫細胞の間の相互作用を調節することによって病因に関与していることを明らかにした。本研究における成果をまとめ、論文の原稿を執筆中である。

今後の研究の推進方策

アルギニン代謝に寄与するアルギニンデイミナーゼは菌体表層に発現することが報告されている。また、M87タンパク質も豊富に菌体表層に存在することが示唆される。従って、これらがワクチン抗原としての有用であるかを検討する。
まず、これらの分子が生体内で豊富に菌体表層に存在することを証明する。
その後、組み換えタンパク質を作製し、動物感染モデルに皮下注射にて免疫することで、マウス感染実験における致死率に変化があるかを検討する。

次年度使用額が生じた理由

コロナウイルス感染拡大により研究時間が制限され、円滑に研究遂行できなかったため、論文執筆に当てる時間が多くなり、次年度使用額が生じた。次年度においては、研究を迅速に進めるための試薬キットなど消耗品の購入およびサブクローニングやリアルタイムPCR解析等に用いる合成オリゴの購入に使用する。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2021 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件)

  • [国際共同研究] University of California San Diego(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of California San Diego
  • [雑誌論文] Streptococcus pyogenes upregulates arginine catabolism to exert its pathogenesis on the skin surface2021

    • 著者名/発表者名
      Hirose Yujiro、Yamaguchi Masaya、Sumitomo Tomoko、Nakata Masanobu、Hanada Tomoki、Okuzaki Daisuke、Motooka Daisuke、Mori Yasushi、Kawasaki Hiroshi、Coady Alison、Uchiyama Satoshi、Hiraoka Masanobu、Zurich Raymond H.、Amagai Masayuki、Nizet Victor、Kawabata Shigetada
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 34 ページ: 108924

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2021.108924

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] K-mer関連解析を用いたemm89型化膿レンサ球菌による侵襲性感染症の発症機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      大野誠之,山口雅也,広瀬雄二郎,東孝太郎,秋山徹,住友倫子,池辺忠義,山口貴弘,河原隆二,奥野ルミ,大塚仁,松本裕子,賀澤優,中西典子,秋山由美,中川力,川端重忠.
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会
  • [学会発表] ミャンマーで分離された肺炎球菌のシーケンス情報を用いた遺伝子プロファイリングとパンゲノム解析2021

    • 著者名/発表者名
      山口雅也,Myo Win H. P, ,大野誠之,東孝太郎,広瀬雄二郎,Aye M. M, Htun M. M, Thu H. M,川端重忠.
    • 学会等名
      第94回日本細菌学会総会

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公開日: 2022-12-28  

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