ジカウイルスの細胞侵入能を規定するアミノ酸の同定と神経変性疾患の増悪機序の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K18482
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 神山 長慶 大分大学, 医学部, 准教授 (50756830)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ジカウイルス / EAE / 多発性硬化症 / ケモカイン

研究実績の概要

ジカウイルス感染症は小頭症やギランバレー症候群などの神経変性疾患発症との関連が報告されている。しかし、神経変性疾患の中でも、多発性硬化症とジカウイルス感染症との関連はこれまでに報告がなかった。近年、多発性硬化症患者の脳組織よりジカウイルスが検出されたことより、これらの関連性が示唆された。我々はジカウイルスを感染させたマウスに多発性硬化症モデルEAEを誘導したところ、ジカウイルス感染がEAEを増悪させることを見出した。
多発性硬化症やEAEの増悪には炎症性サイトカインIL-17を産生するヘルパーT細胞(Th17細胞)が重症な役割を担うことが知られている。このTh17細胞はケモカイン受容体であるCCR2やCCR6を高発現しており、これに対するケモカインリガンドの濃度勾配に従って遊走する。多発性硬化症患者やEAEマウスの中枢神経系には、様々な要因によりこれらケモカインリガンドの中枢での発現が高くなることで、Th17細胞が血液脳関門を通過して浸潤してくる。
我々は、ジカウイルスによるEAEの増悪メカニズムとして、血液脳関門を構成するアストロサイトにジカウイルスが感染することでシグナル伝達分子TRAF6依存的にケモカイン受容体であるCCR2のケモカインリガンドが産生され、Th17細胞をはじめとした病原性T細胞が中枢神経系に浸潤していることを見出した。
さらに、CCR2の阻害薬として知られるプロパゲルマニウムをマウスに経口投与することで、ジカウイルスによるEAEの増悪を防ぐことができることを見出した。これら知見は、CCR2の阻害薬がジカウイルスによる神経変性疾患増悪の予防薬として応用できる可能性を示す。

研究成果

• [雑誌論文] GM-CSF-producing CCR2+ CCR6+ Th17 cells are pathogenic in dextran sodium sulfate-induced colitis model in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimpei Ariki, Sotaro Ozaka, Nozomi Sachi, Thanyakorn Chalalai, Yasuhiro Soga, Chiaki Fukuda, Yomei Kagoshima, Supanuch Ekronarongchai, Kazuhiro Mizukami, Naganori Kamiyama, Kazunari Murakami, Takashi Kobayashi
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 28 ページ: 267-276
  • DOI: 10.1111/gtc.13008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCL20/CCR6 chemokine signaling is not essential for pathogenesis in an experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model of multiple sclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Sachi, Naganori Kamiyama, Benjawan Saechue, Sotaro Ozaka, Astri Dewayani, Shimpei Ariki, Thanyakorn Chalalai, Yasuhiro Soga, Chiaki Fukuda, Yomei Kagoshima, Supanuch Ekronarongchai, Takashi Kobayashi
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 641 ページ: 123-131
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.088.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute Cholecystitis Associated with Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis that Responded to Glucocorticoid Therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Sotaro Ozaka, Takamoto Kodera, Koshiro Tsutsumi, Masahide Fukuda, Masao Iwao, Yuka Hirashita, Haruhiko Takahashi, Kensuke Fukuda, Kazuhisa Okamoto, Mie Arakawa, Ryo Ogawa, Mizuki Endo, Kazuhiro Mizukami, Tadayoshi Okimoto, Naganori Kamiyama, Masaaki Kodama, Takashi Kobayashi, Kazunari Murakami
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0437-22.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Saireito, a Japanese herbal medicine, alleviates leaky gut associated with antibiotic-induced dysbiosis in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Sotaro Ozaka, 他3名, Naganori Kamiyama, 他17名
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 17(6) ページ: e0269698
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0269698.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRAF6 signaling pathway in T cells regulates anti-tumor immunity through the activation of tumor specific Th9 cells and CTLs (2022)
  • 著者名/発表者名: Astri Dewayani, Naganori Kamiyama, Nozomi Sachi, Sotaro Ozaka, Benjawan Saechue, Shimpei Ariki, Mizuki Goto, Thanyakorn Chalalai, Yasuhiro Soga, Chiaki Fukuda, Yomei Kagoshima, Yoichi Maekawa, Takashi Kobayashi
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 613 ページ: 26-33
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.04.125.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive lipidomics of lupus-prone mice using LC-MS/MS identifies the reduction of palmitoylethanolamide that suppresses TLR9-mediated inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ozaki, Naganori Kamiyama, 他22名
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 7 ページ: 493-504
  • DOI: 10.1111/gtc.12944.
  • 査読あり
• [学会発表] Functional analysis of chemokine receptor CCR2 in a murine congenital toxoplasmosis model (2023)
  • 著者名/発表者名: Naganori Kamiyama, Nozomi Sachi, Sotaro Ozaka, Shimpei Ariki, Thanyakorn Chalalai, Yasuhiro Soga, Chiaki Fukuda, Yomei Kagoshima, Supanuch Ekronarongchai, Masahiro Yamamoto, Takashi Kobayashi
  • 学会等名: 第15回寄生虫感染免疫研究会
• [学会発表] Zika virus induces pathogenic T cell-attracting chemokines in the central nervous system and exacerbates experimental autoimmune encephalomyelitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Naganori Kamiyama, Thanyakorn Chalalai, Sotaro Ozaka, Shimpei Ariki, Yomei Kagoshima, Nozomi Sachi, Takashi Kobayashi
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] ケモカイン受容体 CCR2 のトキソプラズマ垂直感染に対する機能 (2022)
  • 著者名/発表者名: 神山 長慶, THANYAKORN CHALALAI, 佐知 望美, 小坂 聡太郎, 有木 晋平, 曽我 泰裕, 鹿子嶋 洋明, SUPANUCH EKRONARONGCHAI, 小林 隆志
  • 学会等名: 第74回 日本寄生虫学会 南日本支部大会