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本研究では、変形性膝関節症の発症メカニズムから疾病予防を目指すため、機械的ストレスと関節軟骨変性の分子基盤について検証することを目的とした。これまでの報告では、関節の不安定性が機械的ストレスの質的要因であり、関節内組織の変性や関節内ヒアルロン酸量を減少させた。しかし、関節内をさせることで軟骨変性を引き起こす外傷性変形性膝関節症(PTOA)モデルのため、関節内損傷による炎症などの生化学的要因を排除できなかった。その課題を解決するために、本年度は関節内の損傷を伴わない変形性膝関節症モデルを提案し、よりマイルドでヒトの変形性膝関節症の発症機序に近いモデルを開発した。
本モデルを利用することで、関節不安定性を軟骨細胞自体が機械的ストレスをどのように感知しているか明らかにした。なかでも、細胞膜機械受容イオンチャネルに着眼し、機械的ストレスの軟骨細胞膜に存在する機械受容チャネル(Piezo2)が軟骨細胞死をアクティベートすることを明らかにした。さらに、軟骨細胞に対するsiRNA導入によってPiezo2のノックダウンによって、軟骨細胞のアポトーシスやタンパク質分解酵素の発現を低下させた。この成果は、1)関節の不安定性が変形性膝関節症の発症メカニズムに関与していること、2)軟骨細胞は機械的ストレスが過度になることで、細胞膜機械受容イオンチャネルPiezo2を介して細胞アポトーシスが誘導されることを示した
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