脂肪酸組成制御による神経新生の分子基盤解明と健康な脳の発達・維持への応用

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K19669
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 大野 博 筑波大学, 医学医療系, 研究員 (20847909)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 脂肪酸 / 脳 / 神経幹細胞

研究実績の概要

中枢神経特異的Elovl6欠損（BKO）マウスでは、空間学習・記憶の障害や、海馬歯状回および側脳室下帯での神経新生の低下などが認められる。胎生14.5日の胎仔大脳皮質由来の神経幹細胞塊（ニューロスフェア）培養の結果から、BKO由来のニューロスフェアでは、自己複製能が低下し、特定の脂質を補充することにより、自己複製能の回復が認められた。また、ニューロスフェアをサンプルとしてトランスクリプトーム解析をおこなったところ、自己複製能に重要な因子の遺伝子発現がBKO由来のニューロスフェアで有意に低下することを明らかとし、それらの遺伝子は脂質の補充で回復した。そこで、脂質メタボローム解析をおこなったところ、様々な脂肪酸分子種が変動し、その中で、脂質の補充で回復する特徴的な脂肪酸分子種を見出した。特定の脂肪酸分子種の合成酵素をinhibitorによる阻害や、レンチウイルスによるノックダウンをすることで、BKO由来のニューロスフェアの自己複製能の低下が回復した。以上の結果より、Elovl6の欠損は、特定の脂肪酸分子種の組成を制御することで、神経幹細胞の自己複製能を制御している可能性が示唆された。今後、特定の脂肪酸分子種の阻害剤を用いたニューロスフェアをサンプルとして脂質メタボローム解析をおこなうことで、特定の脂肪酸分子種の中でも重要な脂肪酸組成を抽出し、Elovl6による神経幹細胞の自己複製能を制御する分子メカニズムを明らかとする。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Elovl6による神経幹細胞の自己複製能の制御に重要な脂肪酸分子種を特定することができ、その分子メカニズム解明に向けて解析も進んでいるため

今後の研究の推進方策

特定の脂肪酸分子種の合成酵素を阻害剤を用いて阻害した際の脂肪酸組成の変化を脂質メタボローム解析により明らかとする。また、トランスクリプトーム解析と脂質メタボローム解析を包括的に解析し、トランスクリプトーム解析から抽出した因子と、脂質メタボローム解析から特定した脂肪酸分子種の相互作用に関しても評価する。

次年度使用額が生じた理由

参加予定していた学会の中止による旅費の不使用や消耗品の使用頻度の低下、およびマウス維持費の低下による。次年度では実験に必要な備品や消耗品の購入、マウスの購入、国内学会（第44回日本神経科学大会　神戸）に使用予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Enterohepatic Transcription Factor CREB3L3 Protects Atherosclerosis via SREBP Competitive Inhibition (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Nakagawa, Yunong Wang, Song-Iee Han, Kanako Okuda, Asayo Oishi, Yuka Yagishita, Kae Kumagai, Hiroshi Ohno, Yoshinori Osaki, Yuhei Mizunoe, Masaya Araki, Yuki Murayama, Hitoshi Iwasaki, Morichika Konishi, Nobuyuki Itoh, Takashi Matsuzaka, Hirohito Sone, Nobuhiro Yamada, Hitoshi Shimano
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 11 ページ: 949-971
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考] 筑波大学 脂質生物学/代謝学/内分泌学
  • URL: https://sites.google.com/view/matsuzakalab-tsukuba/home