NASHの線維化進展におけるマクロファージの役割の解明と栄養因子による機能制御

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K19676
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 清水 真祐子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (20759021)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 非アルコール性脂肪肝炎 / 肝線維化 / マクロファージ / 病態特異的マクロファージ / ベルベリン / マウス / コレステロール / 肝線維化モデルマウス

研究実績の概要

本研究では非アルコール性脂肪肝炎（NASH）病態の線維化発症に関与するマクロファージの役割を明らかにすることを目的とした。前年度までにマクロファージ周囲から線維が進展することを組織学的に観察できる、線維化始発点可視化モデルとなるNASH線維化モデル動物を確立した。iHFC diet摂取A/Jマウスでは肝組織学的にスカベンジャーレセプターCD204を発現するマクロファージが余剰のコレステロールなどを貪食後、泡沫化し、病態特異的マクロファージとして周囲の細胞とinteractionしながらマクロファージ近傍から細胞周囲性の線維の進展を示す。
このマクロファージ活性化をNASH肝線維化病態の１つの指標として、NASH線維化を阻害する天然化合物をスクリーニングしたところ、ベルベリンがマクロファージ集簇を抑制し、NASHにおける脂肪変性や炎症所見を低減することなく、線維化病態のみの発症抑制効果を示した。さらに、ベルベリンによる肝線維化抑制経路として、Wnt/βカテニン経路の阻害を考慮したが、組織学的にβカテニンの蓄積や核内移行に顕著な差はみられなかった。また、線維芽細胞のアポトーシスもみられなかった。その一方で、マクロファージが分泌するサイトカインであるTGF-BはmRNAレベルで低下しているものの線維化病態群とベルベリン処置群間で有意な差はみられなかった。ベルベリンが肝臓内脂質の排出を促進し、マクロファージ自体の動員を減少させる可能性を考え、肝臓中のコレステロール量を測定したが、ベルベリンによる有意なコレステロール低下作用はみられなかった。以上より、ベルベリンによる肝線維化発症阻害については今後さらなる機序解析が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibitory effect of non-alcoholic steatohepatitis on colon cancer liver metastasis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Morine Y, Ikemoto T, Saito Y, Miyazaki K, Shimizu M, Tsuneyama K, Shimada M.
  • 雑誌名: European Journal of Surgical Oncology 巻: 49 ページ: 410-415
  • DOI: 10.1016/j.ejso.2022.11.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Vancomycin Treatment and Gut Microbiota on Bile Acid Metabolism and the Development of Non-Alcoholic Steatohepatitis in Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Kasai K, Igarashi N, Tada Y, Kani K, Takano S, Yanagibashi T, Usui-Kawanishi F, Fujisaka S, Watanabe S, Ichimura-Shimizu M, Takatsu K, Tobe K, Tsuneyama K, Furusawa Y, Nagai Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 24 ページ: -
  • DOI: 10.3390/ijms24044050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dietary cholic acid exacerbates liver fibrosis in NASH model of Sprague-Dawley rats fed a high-fat and high-cholesterol diet. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ichimura-Shimizu M, Watanabe S, Kashirajima Y, Nagatomo A, Wada H, Tsuneyama K, Omagari K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 23 ページ: -
  • DOI: 10.3390/ ijms23169268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Spontaneous occurrence of various types of hepatocellular adenoma in the livers of metabolic syndrome-associated steatohepatitis model TSOD mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shao W, Jargalsaikhan O, Ichimura-Shimizu M, Cai Q, Ogawa H, Miyakami Y, Atsumi K, Tomita M, Sutoh M, Toyohara S, Hokao R, Kudo Y, Oya T, Tsuneyama K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 23 ページ: -
  • DOI: 10.3390/ijms231911923
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of fasting time on serum and hepatic lipid profiles in a Sprague-Dawley rat model of nonalcoholic steatohepatitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Omagari K, Uchida M, Tagawa Y, Yogo M, Inagaki K, Hongo R, Takeuchi S, Suruga K, Koba K, Ichimura-Shimizu M, Tsuneyama K.
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitaminol 巻: 68 ページ: 409-419
  • DOI: 10.3177/jnsv.68.409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患モデルマウスの肝臓に蓄積した脂肪滴の相転移 (2023)
  • 著者名/発表者名: 安丸 和樹, 長谷 栄治, 清水 真祐子, 安井 武史, 常山 幸一, 南川 丈夫
  • 学会等名: 第70回応用物理学会春季学術講演会
• [学会発表] NASHモデルマウスにおけるベルベリンによる肝線維化抑制効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中原穂乃佳,渡部あすか,清水真祐子,小川博久,常山幸一
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] リソソーム酸性リパーゼ欠損症および高脂肪・コレステロール・コール酸食誘導NASHモデルマウスの病理所見の近似性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水真祐子、常山幸一
  • 学会等名: 第58回肝臓学会総会
• [学会発表] Accumulation of α-synuclein in hepatocytes in NASH liver and usefulness in pathological diagnosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Takumi Kakimoto, Mayuko Shimizu, Hirohisa Ogawa, Minoru Matsumoto, Takeshi Oya, Masato Hosokawa, Koichi Tsuneyama
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 国際学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患モデルマウスの肝臓に蓄積した脂肪滴のラマン・SHGイメージング (2022)
  • 著者名/発表者名: 安丸 和樹, 南川 丈夫, 長谷 栄治, 清水 真祐子, 安井 武史, 常山 幸一
  • 学会等名: Optics and Photonics Japan 2022