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2021 年度 実施状況報告書

肥満形成過程における褐色脂肪機能不全メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K19709
研究機関徳島大学

研究代表者

黒田 雅士  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任助教 (00803579)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード肥満 / メタボリックシンドローム / 褐色脂肪細胞 / エネルギー代謝
研究実績の概要

脂肪細胞はエネルギー貯蔵型の白色脂肪細胞と、熱産生機能を有する褐色脂肪細胞などのエネルギー消費型脂肪細胞に分類される。肥満者ではこのうち、消費型脂肪細胞の機能が低下することが知られており、肥満形成にかかわる要因の一つとして認識される。研究代表者は詳細な遺伝子発現解析の結果、インターフェロン・抗ウイルス応答に関与する転写因子Interferon Regulatory Factor 7 (IRF7) を同定し、肥満形成過程における消費型脂肪細胞機能抑制に関与する遺伝子と想定し解析を行った。
研究代表者はこれまでに1)野生型マウスに高脂肪食を給餌すると褐色脂肪組織において熱産生機能の中心を担う脱共役タンパク質(UCP1: Uncoupling Protein-1)の発現が有意に低下するが、IRF7欠損マウスではUCP1の発現が維持されること、2)IRF7欠損マウスでは野生型マウスに比べて酸素消費量が増大しており、体重・体脂肪量の増加が抑制されること、3)IRF7欠損マウスを寒冷環境下に置くと、野生型マウスに比べて直腸温度が高く維持され、UCP1などの熱産生関連遺伝子がより強く誘導される傾向にあることを見出した。また4)熱産生型培養脂肪細胞にてIRF7を人為的に過剰発現させるとUCP1を含めた熱産生系の遺伝子の発現が抑制され、5)レポーターアッセイによりIRF7はUCP1プロモーター活性を有意に減弱させることなどを確認している。
今後は、熱産生・ミトコンドリア生合成のマスターレギュレーターともされる転写補助因子PGC-1α(proliferator-activated receptor gamma coactivator 1alpha)との相互作用や組織特異的IRF7欠損マウスの作製・解析を進めていく予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

転写因子IRF7による熱産生脂肪細胞抑制機構の分子メカニズムの解明を進める予定であったが、有効な抗体試薬の選択に時間を要してしまい、十分な検討を進めることができなかった。
IRF7全身欠損マウスの解析はおおむね終えることができているが、組織特異的IRF7欠損マウスのために必要となるIRF7-floxedマウスの作製は達成できていない。

今後の研究の推進方策

今後は以下の項目に取り組む予定である。
1)組織特異的IRF7欠損マウスの作製:CRISPR/Cas9ゲノム編集技術によるfloxedマウスの作製に引き続き取り組む。作製したFloxedマウスはAdiponectin-Creマウスなどと交配することにより脂肪特異的IRF7欠損マウスとして、①ガス分析による酸素消費量の測定、②寒冷暴露後の遺伝子発現・直腸温の測定、③ 経口糖負荷試験などの実験に供する。
2)培養褐色脂肪細胞のメタボローム解析:生後3日齢野生型・IRF7欠損マウスより褐色脂肪前駆細胞を単離し、キャピラリー電気泳動-質量分析装置(CE-MS)によるメタボローム解析を実施する。
3)PGC1αとの相互作用に関する解析:脂肪細胞にPGC1αとIRF7を共発現させ、この時のPGC1αについて ① アセチル化・リン酸化などの翻訳後修飾、② タンパク質安定性、③ ほかの転写(調節)因子との相互作用や複合体形成に与える影響を評価する。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] Long-chain monounsaturated fatty acids improve endothelial function with altering microbial flora2021

    • 著者名/発表者名
      Tsutsumi Rie、Yamasaki Yuki、Takeo Jiro、Miyahara Hiroko、Sebe Mayu、Bando Masahiro、Tanba Yousuke、Mishima Yuna、Takeji Kana、Ueshima Nanako、Kuroda Masashi、Masumoto Saeko、Harada Nagakatsu、Fukuda Daiju、Yoshimoto Ryoko、Tsutsumi Yasuo M、Aihara Ken-ichi、Sata Masataka、Sakaue Hiroshi
    • 雑誌名

      Translational Research

      巻: 237 ページ: 16~30

    • DOI

      10.1016/j.trsl.2021.03.016

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dietary supplementation with monosodium glutamate with dietary balance such as protein, salt and sugar intake with increasing T1R3 taste receptor gene expression in healthy females2021

    • 著者名/発表者名
      Beppu Kana、Shono Hitoshi、Kawakami Ayuka、Takashi Tomoe、Watanabe Suzuno、Yoshida Akari、Kuroda Masashi、Fujimoto Chisa、Kanamura Ryo、Ohnishi Hiroki、Kondo Eiji、Azuma Takahito、Sato Go、Kitamura Yoshiaki、Tsutsumi Rie、Sakaue Hiroshi、Takeda Noriaki
    • 雑誌名

      The Journal of Medical Investigation

      巻: 68 ページ: 315~320

    • DOI

      10.2152/jmi.68.315

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Leucine imparts cardioprotective effects by enhancing mTOR activity and mitochondrial fusion in a myocardial ischemia/reperfusion injury murine model2021

    • 著者名/発表者名
      Morio Atsushi、Tsutsumi Rie、Satomi Shiho、Kondo Takashi、Miyoshi Hirotsugu、Kato Takahiro、Kuroda Masashi、Kitamura Tadahiro、Hara Kenta、Saeki Noboru、Sakaue Hiroshi、Tsutsumi Yasuo M.
    • 雑誌名

      Diabetology & Metabolic Syndrome

      巻: 13 ページ: -

    • DOI

      10.1186/s13098-021-00755-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Saturated fatty acids intake is associated with muscle atrophy in rheumatoid arthritis2021

    • 著者名/発表者名
      Sebe Mayu、Tsutsumi Rie、Senoura Satoka、Kishi Jun、Iuchi Marina、Mishima Yuna、Tsutsumi Yasuo M.、Kuroda Masashi、Harada Nagakatsu、Nakaya Yutaka、Kinoshita Seizo、Nishioka Yasuhiko、Sakaue Hiroshi
    • 雑誌名

      JCSM Rapid Communications

      巻: 5 ページ: 86~101

    • DOI

      10.1002/rco2.53

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Leucine induces cardioprotection in?vitro by promoting mitochondrial function via mTOR and Opa-1 signaling2021

    • 著者名/発表者名
      Morio Atsushi、Tsutsumi Rie、Kondo Takashi、Miyoshi Hirotsugu、Kato Takahiro、Narasaki Soshi、Satomi Shiho、Nakaya Erika、Kuroda Masashi、Sakaue Hiroshi、Kitamura Tadahiro、Tsutsumi Yasuo M.
    • 雑誌名

      Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases

      巻: 31 ページ: 2979~2986

    • DOI

      10.1016/j.numecd.2021.06.025

    • 査読あり
  • [学会発表] 転写因子IRF7によるエネルギー代謝調節機構 の解明2022

    • 著者名/発表者名
      松村英里佳、黒田雅士、富永玲奈、田村優実、茶本凜、小林久呂枝、和田安純、瀧下美由紀、藤田めい、志内哲也、堤理恵、阪上浩
    • 学会等名
      第42回 日本肥満学会
  • [学会発表] DNAメチル化による脂肪細胞機能制御についての検討2021

    • 著者名/発表者名
      黒田雅士、茶本凜、富永玲奈、田村優実、松村英里佳、小川美季、堤理恵、阪上浩
    • 学会等名
      第64回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • [学会発表] DNA脱メチル化によるベージュ脂肪細胞様の熱産生細胞の作製2021

    • 著者名/発表者名
      黒田雅士、茶本凜、田村優実、富永玲奈、小林久呂枝、松村英里佳、和田安純、瀧下美由紀、藤田めい、堤理恵、阪上浩
    • 学会等名
      第 54 回 日本栄養食糧学会 中国四国支部大会
  • [学会発表] エネルギー代謝調節機構における転写因子IRF7生理的意義の検討2021

    • 著者名/発表者名
      黒田雅士、富永玲奈、田村優実、茶本凜、松村英里佳、小林久呂枝、和田安純、瀧下美由紀、藤田めい、志内哲也、堤理恵、阪上浩
    • 学会等名
      第25回アディポサイエンスシンポジウム
  • [学会発表] 脂肪組織由来MFG-E8はNASHでの肝慢性炎症・線維化を促進する2021

    • 著者名/発表者名
      和田安純、黒田雅士、田村優実、茶本凜、富永玲奈、小林久呂枝、松村英里佳、瀧下美由紀、藤田めい、堤理恵、阪上浩
    • 学会等名
      第42回 日本肥満学会

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公開日: 2022-12-28  

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