人工内耳技術と蝸牛神経再生の融合による新規難聴治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H06277
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 滋賀県立総合病院(研究所)
• 研究代表者: 伊藤 壽一 滋賀県立総合病院(研究所), その他部局等, 所長 (90176339)
• 研究分担者: 西村 幸司 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (20405765) ; 扇田 秀章 滋賀県立総合病院(研究所), その他部局等, 専門研究員 (20761274) ; 大西 弘恵 京都大学, 医学研究科, 研究員 (50397634) ; 山本 典生 京都大学, 医学研究科, 准教授 (70378644) ; 田浦 晶子 藍野大学, 医療保健学部, 教授 (70515345) ; 松本 昌宏 滋賀県立総合病院(研究所), その他部局等, 専門研究員 (80773811)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2021-03-31
• キーワード: 蝸牛神経（聴神経）（ / ラセン神経節細胞 / 有毛細胞 / 人工内耳 / ヒト多能性幹細胞（iPS細胞） / iPS細胞由来神経前駆細胞

研究実績の概要

本研究では、蝸牛有毛細胞と、蝸牛神経の同時障害に対して、人工内耳と細胞移植による蝸牛神経再生を融合させて、高度感音難聴患者により質の良い聴覚を回復せしめることが目的である。本研究計画では以下の4項目を遂行する。
１）高度感音難聴患者の病態を模した難聴動物モデル動物を作成する。２）移植細胞のソースとなる蝸牛神経前駆細胞をヒトiPS細胞から誘導する。３）ヒトiPS細胞由来聴神経と人工内耳、あるいは中枢の蝸牛神経核との結合をin vitroで検証する。４）難聴動物モデルに細胞移植＋人工内耳同時手術を行い、蝸牛神経再生の確認、聴覚機能再生を図る。5)人工内耳からの刺激には、移植細胞にチャンネルロドプシン遺伝子を導入し、電気ではなく、光によって蝸牛神経細胞を興奮させ、よりシャープな刺激が可能かを検証する。以上である。
平成30年度までに上記１）、２）、３）を行った。
平成31年度（令和1年度）は主に上記４）の研究を行った。難聴モデル動物を作製する際に、ジゴシンを蝸牛内に直接投与することにより、蝸牛有毛細胞には比較的障害が軽度で、蝸牛神経（ラセン神経節細胞）重度の障害を与える難聴モデル動物を作製することに成功した。このモデル動物を使用することにより、細胞移植（ヒトiPS細胞由来聴神経前駆細胞移植）のみを行い、組織学的検索により蝸牛神経の再生を認めた。更に聴性脳幹何反応（ABR)を用いた電気生理学的研究により、聴覚の改善が認められた動物を得ることができた。これらの結果から、平成31年度（令和1年度）までに研究計画通り順調に推移していると考えられる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究概要でも記載したが、本研究では、蝸牛有毛細胞と、蝸牛神経の同時障害に対して、人工内耳と細胞移植による蝸牛神経再生を融合させて、高度感音難聴患者により質の良い聴覚を回復せしめることが目的である。本研究計画では以下の4項目を遂行する。１）高度感音難聴患者の病態を模した難聴動物モデル動物を作成する。２）移植細胞のソースとなる蝸牛神経前駆細胞をヒトiPS細胞から誘導する。３）ヒトiPS細胞由来聴神経と人工内耳、あるいは中枢の蝸牛神経核との結合をin vitroで検証する。４）難聴動物モデルに細胞移植＋人工内耳同時手術を行い、蝸牛神経再生の確認、聴覚機能再生を図る。5)人工内耳からの刺激には、移植細胞にチャンネルロドプシン遺伝子を導入し、電気ではなく、光によって蝸牛神経細胞を興奮させ、よりシャープな刺激が可能かを検証する。
平成30年度までに上記１）～３）までを遂行し、平成31年度（令和1年度）に上記４）を遂行する予定であったので、研究はおおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

研究計画は１）高度感音難聴患者の病態を模した難聴動物モデル動物を作成する。２）移植細胞のソースとなる蝸牛神経前駆細胞をヒトiPS細胞から誘導する。３）ヒトiPS細胞由来聴神経と人工内耳、あるいは中枢の蝸牛神経核との結合をin vitroで検証する。４）難聴動物モデルに細胞移植＋人工内耳同時手術を行い、蝸牛神経再生の確認、聴覚機能再生を図る。5)人工内耳からの刺激には、移植細胞にチャンネルロドプシン遺伝子を導入し、電気ではなく、光によって蝸牛神経細胞を興奮させ、よりシャープな刺激が可能かを検証する。であり、１）～４）までは順調に推移している。
今後は更に４）の追加研究、解析と、５）の「人工内耳からの刺激には、移植細胞にチャンネルロドプシン遺伝子を導入し、電気ではなく、光によって蝸牛神経細胞を興奮させ、よりシャープな刺激が可能かを検証する。」の研究を遂行する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] TRIOBP-5 sculpts stereocilia rootlets and stiffens supporting cells enabling hearing. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuno T, Belyantseva IA, Cartagena-Rivera AX, Ohta K, Crump SM, Petralia RS, Ono K, Tona R, Imtiaz A, Rehman A, Kiyonari H, Kaneko M, Wang YX, Abe T, Ikeya M, Fenollar-Ferrer C, Riordan GP, Wilson EA, Fitzgerald TS, Segawa K, Omori K, Ito J, Frolenkov GI, Friedman TB, Kitajiri SI.Katsuno T,
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: Jun 20;4(12) ページ: 1,22
  • DOI: 10.1172/jci.insight.128561. eCollection 2019 Jun 20
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Robotic insertion of new cochlea implants. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Ogita, Juichi Ito, Koji Nishimura, Takayuki Nakagawa, Tetsuro Tsuji, Satoyuki Kawano, Hidetoshi Kotera, Takeshi Nizuka, Masanori Enrin, Hisakazu Ninomiya.
  • 学会等名: ARO 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The future of cochlear implant. (2019)
  • 著者名/発表者名: Juichi Ito
  • 学会等名: COSM2019
  • 国際学会
• [学会発表] Hearing recovery by a totally implantable artificial auditory epithelium in the guinea pig cochlea. (2019)
  • 著者名/発表者名: Juichi Ito
  • 学会等名: CORLAS Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Engraftment of human induced pluripotent stem cells and guinea pig bone marrow-derived stem cells into the cochlea of guinea pig. (2019)
  • 著者名/発表者名: Juichi Ito
  • 学会等名: IEB 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The transplantation of sphere-forming stem cells from the inner ear into cochlea. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Ogita, Juichi Ito, Koji Nishimura, Hiroe Ohnishi, Akiko Taura
  • 学会等名: IEB 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Improvement of otic induction from human induced pluripotent stem cell. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroe Ohnishi, Juichi Ito, Norio Yamamoto, Koichi Omori, Takayuki Nakagawa
  • 学会等名: IEB 2019
  • 国際学会