「免疫記憶を代謝で制御する」：脂肪酸代謝調節による記憶T細胞の形成と機能制御

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K20383
• 配分区分: 基金
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 中山 俊憲 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50237468)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 免疫記憶 / 脂肪酸代謝 / 記憶T細胞 / 喘息

研究実績の概要

喘息やアトピー性皮膚炎、関節リウマチなどの慢性炎症疾患では、病原性記憶T細胞が同定され、その制御が疾患治療を考える上で重要となってきている。生体内で長期間生存する抗原特異的記憶T細胞は、免疫記憶の司令塔としての役割を担っているが、どのような特徴を示す細胞がいかなるメカニズムで記憶T細胞になり、生体内で長期間生存するのかは未だ不明の点が多い。これまでの研究により、数多くある細胞内代謝経路のうち脂肪酸代謝を抑制することで、より多くの記憶T細胞が形成され免疫記憶が増強することが明らかとなっている。そこで本研究では脂肪酸代謝に焦点をあて、どのような特徴を示す細胞がいかなるメカニズムで記憶T細胞になるか解明する研究を行うことを目的としている。2020年度は、「脂肪酸代謝コントロールによる記憶T細胞形成メカニズムの解明」の研究を中心に行った。
1-1. 記憶T細胞形成における脂肪酸代謝経路の役割解明
記憶T細胞形成における脂肪酸代謝経路の役割をより正確に解析するため、記憶T細胞形成における脂肪酸代謝経路の解析を行った。その結果、記憶T細胞の形成過程で特異的に活性化する代謝経路およびその代謝経路を制御する分子群を同定することができた。
1-2. ナイーブ、エフェクター、記憶T細胞を用いたSingle-cell RNA-seq解析を施行した。ヘルパーT細胞には様々なサブセットが存在するが、特に喘息の悪化に深く関与するTh2細胞に焦点を当てて、その解析を進めた。同データセットの詳細な解析によって、記憶T細胞の前駆細胞の候補となりうる亜集団を同定できた。また、Single-cell ATAC-seq解析を行うための条件検討を行い、実験条件を最適化した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2020年度に研究の一部が論文発表（以下）された。この研究で同定された記憶T細胞の前駆細胞については、現在、脂質代謝との関連について研究を進めている。このように、様々な観点から記憶T細胞の前駆細胞を同定するための研究を進めており、その成果が着実に出ている。
Suzuki A, Yagi R, Kimura M, Iwamura C, Shinoda K, Onodera A, Hirahara K, Tumes DJ, Koyama-Nasu R, Iismaa SE, Graham RM, Motohashi S, and Nakayama T: Essential role for CD30-Transglutaminase 2 axis in memory Th1 and Th17 cell generation. Front. Immunol. (2020). 2020; 11: 1536.

今後の研究の推進方策

研究の最終年度である本年は、計画していた以下の実験を行う予定である。
1.脂肪酸代謝コントロールによる記憶T細胞形成メカニズムの解明のため、引き続き記憶T細胞形成における脂肪酸代謝経路の解析を行う。
2.記憶T細胞への運命決定を制御する遺伝子及び前駆細胞マーカーの同定のため、昨年度に引き続き、2-1. ナイーブ、エフェクター、記憶T細胞を用いたSingle-cell ATAC-seq解析および、2-2. 記憶T細胞形成をコントロールする因子の同定のための実験を進める。
3.ヒト記憶T前駆細胞の同定のため、Single-Cell RNA-seq解析を用いて、単一細胞遺伝子発現レベルで末梢血ヒト記憶T前駆細胞の特徴を明らかにする。In silicoでのRNA-seq解析とメタボロミクス解析やアポトーシス解析を組み合わせることで、記憶T前駆細胞としての性質を多方面の解析から検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Orally desensitized mast cells form a regulatory network with Treg cells for the control of food allergy (2021)
  • 著者名/発表者名: Takasato Y, Kurashima Y, Kiuchi M, Hirahara K, Murasaki S, Arai F, Izawa K, Kaitani A, Shimada K, Saito Y, Toyoshima S, Nakamura M, Fujisawa K, Okayama Y, Kunishima J, Kubo M, Takemura N, Uematsu S, Akira S, Kitaura J, Takahashi T, Nakayama Toshinori, Kiyono H.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 14(3) ページ: 640～651
  • DOI: 10.1038/s41385-020-00358-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell-based cancer immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Hara Ayaka, Koyama-Nasu Ryo, Takami Mariko, Toyoda Takahide, Aoki Takahiro, Ihara Fumie, Kobayashi Masayoshi, Hirono Seiichiro, Matsutani Tomoo, Nakayama Toshinori, Iwadate Yasuo, Motohashi Shinichiro
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 70(5) ページ: 1239～1254
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02742-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Memory-type pathogenic TH2 cells and ILC2s in type 2 allergic inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirahara Kiyoshi、Aoki Ami、Kiuchi Masahiro、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenic helper T cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirahara Kiyoshi、Aoki Ami、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 70 ページ: 169～173
  • DOI: 10.1016/j.alit.2021.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myosin Light Chain 9/12 Regulates the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Masaya、Kimura Motoko Y.、Ito Toshihiro、Hayashizaki Koji、Endo Yukihiro、Wang Yangsong、Yagi Ryoji、Nakagawa Tomoo、Kato Naoya、Matsubara Hisahiro、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.594297
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Cxxc1 subunit of the Trithorax complex directs epigenetic licensing of CD4+ T cell differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiuchi Masahiro、Onodera Atsushi、Kokubo Kota、Ichikawa Tomomi、Morimoto Yuki、Kawakami Eiryo、Takayama Naoya、Eto Koji、Koseki Haruhiko、Hirahara Kiyoshi、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 ページ: -
  • DOI: 10.1084/jem.20201690
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eosinophils: Cells known for over 140 years with broad and new functions (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki Ami、Hirahara Kiyoshi、Kiuchi Masahiro、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 70 ページ: 3～8
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.09.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 病原性Th2細胞 (2021)
  • 著者名/発表者名: 青木亜美、平原潔、中山俊憲
  • 雑誌名: アレルギ－ 巻: 70(2) ページ: 134-135
• [雑誌論文] Essential Role for CD30-Transglutaminase 2 Axis in Memory Th1 and Th17 Cell Generation (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Akane S.、Yagi Ryoji、Kimura Motoko Y.、Iwamura Chiaki、Shinoda Kenta、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Tumes Damon J.、Koyama-Nasu Ryo、Iismaa Siiri E.、Graham Robert M.、Motohashi Shinichiro、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.01536
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activated invariant natural killer T cells directly recognize leukemia cells in a CD1d‐independent manner (2020)
  • 著者名/発表者名: Aoki Takahiro、Takami Mariko、Takatani Tomozumi、Motoyoshi Kiwamu、Ishii Ayana、Hara Ayaka、Toyoda Takahide、Okada Reona、Hino Moeko、Koyama‐Nasu Ryo、Kiuchi Masahiro、Hirahara Kiyoshi、Kimura Motoko Y.、Nakayama Toshinori、Shimojo Naoki、Motohashi Shinichiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 2223～2233
  • DOI: 10.1111/cas.14428
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A long noncoding RNA regulates inflammation resolution by mouse macrophages through fatty acid oxidation activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Yukiteru、Fujiu Katsuhito、Yuki Ryuzaburo、Oishi Yumiko、Morioka Masaki Suimye、Isagawa Takayuki、Matsuda Jun、Oshima Tsukasa、Matsubara Takumi、Sugita Junichi、Kudo Fujimi、Kaneda Atsushi、Endo Yusuke、Nakayama Toshinori、Nagai Ryozo、Komuro Issei、Manabe Ichiro
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 ページ: 14365～14375
  • DOI: 10.1073/pnas.2005924117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 繊維化を誘導するCD4+組織常在性記憶T細胞のエピジェネティクス (2020)
  • 著者名/発表者名: 平原潔、木内政宏、中山俊憲
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 275(1) ページ: 133-137
• [雑誌論文] T細胞性免疫のエフェクタ－機能のメカニズム 生体防御におけるT細胞の機能 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中山俊憲、木村元子、八木良二
  • 雑誌名: 基礎免疫学 原著第6版ー免疫系の機能とその異常 巻: - ページ: 111-127
• [雑誌論文] CD103highTreg細胞による肺繊維化抑制 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小久保幸太、平原潔、中山俊憲
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギ－科 巻: 74(2) ページ: 180-184
• [雑誌論文] 肺の組織線維化をひき起こす新たな細胞集団の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 青木亜美、平原潔、中山俊憲
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギ－科 巻: 73(6) ページ: 652-657
• [雑誌論文] AID (Activation-induced cytidine deaminase) (2020)
  • 著者名/発表者名: 木内政宏、中山俊憲
  • 雑誌名: アレルギ－用語解説シリ－ズ 巻: 69(3) ページ: 222-223
• [雑誌論文] 記憶型病原性Th2細胞とアレルギ－ -好酸球浸潤から繊維化反応まで (2020)
  • 著者名/発表者名: 平原潔、中山俊憲
  • 雑誌名: あたらしい眼科 巻: 37(4) ページ: 59
• [雑誌論文] 肺における組織常在性病原性記憶T細胞と制御性T細胞 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平原潔、中山俊憲
  • 雑誌名: 感染・炎症・免疫 巻: 50(1) ページ: 24-34
• [学会発表] 病原性ヘルパ－T細胞による慢性炎症の病態形成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中山俊憲
  • 学会等名: 第1433回千葉医学会例会 千葉大学大学院医学研究院 消化器内科学例会 WEB開催
  • 招待講演
• [学会発表] 病原性Th2細胞による慢性気道炎症と肺線維化の病態制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中山俊憲
  • 学会等名: 第69回日本アレルギ－学会学術大会 WEB開催
  • 招待講演
• [学会発表] 病原性Th2細胞による慢性難治性気道炎症の病態形成と制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中山俊憲
  • 学会等名: 千里ライフサイエンス新適塾「難病への挑戦」第43回会合
  • 招待講演
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学HP
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/jisseki/index.html