代謝とエピゲノム改変によるT細胞リプログラミング法の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K20384
• 配分区分: 基金
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 吉村 昭彦 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (90182815)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 免疫記憶 / 免疫学 / 抗腫瘍免疫 / サイトカイン / 代謝

研究実績の概要

T細胞の疲弊化は腫瘍免疫の効果を減弱させるだけではなく、チェックポイント阻害療法抵抗性の原因となる。またキメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法でもT細胞の長期培養による疲弊化は避けられない。しかしT細胞疲弊化の分子機構の解明は始まったばかりである。我々はFoxp3の転写を直接活性化し制御性T細胞の分化に必須の役割を果たす転写因子因子として核内受容体NR4aファミリーを発見した。CD8+T細胞においてはNR4aはPD-1,Tim3両陽性の疲弊化したT細胞で強く発現誘導された。NR4aをCD8+T細胞で欠損させると、T細胞は疲弊化しにくく、強い抗腫瘍効果を持っていた。ATATseqなどのゲノム解析の結果、Nr4aはPD－1遺伝子のエンハンサー領域に結合しPD－１の発現を安定化すること、またAP－1やNF-kBと競合することでIFNγなどの抗腫瘍性サイトカインの産生を抑制することが明らかとなった。一方で疲弊化したT細胞を若いメモリーにリプログラムする方法も盛んに研究されている。最近、新規メモリーT細胞サブセットである幹細胞メモリーT（Tscm）細胞が発見され、新たなT細胞移入療法の素材として注目されている。Tscm細胞は一旦活性化されたメモリーT細胞でありながら、ナイーブT細胞様の表面マーカー表現型を示し、長命で抗原刺激に応答して急速に増殖し、多数のエフェクターT細胞を産生する。我々はヒト末梢血より腫瘍抗原特異的T細胞あるいはCAR導入T細胞を増幅させたのち、Notchリガンドを発現するOP9細胞と共培養することにより、エフェクターT細胞をTscm様細胞（iTscm） に転換できることを示した。現在、iTscm化に重要な液性因子の抽出を行っており、Tscm化の分子機構を明らかにしつつある。

研究成果

• [国際共同研究] Central South University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Central South University
• [国際共同研究] La Jolla Institute for Immunology(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: La Jolla Institute for Immunology
• [雑誌論文] Regulation of peripheral Th/Treg differentiation and suppression of airway inflammation by Nr4a transcription factors. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sekiya T, Kagawa S, Masaki K, Fukunaga K, Yoshimura A, Takaki S.
  • 雑誌名: iScience. 巻: 24 ページ: e102166
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102166.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRIM28 Expression on Dendritic Cells Prevents Excessive T Cell Priming by Silencing Endogenous Retrovirus (2021)
  • 著者名/発表者名: Chikuma S, Yamanaka S, Nakagawa S, Ueda MT, Hayabuchi H, Tokifuji Y, Kanayama M, Okamura T, Arase H, Yoshimura A.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 206 ページ: 1528-1539
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2001003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tocilizumab monotherapy uncovered the role of the CCL22/17-CCR4+ Treg axis during remission of crescentic glomerulonephritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai R, Ito M, Yoshimoto K, Chikuma S, Kurasawa T, Kondo T, Suzuki K, Takeuchi T, Amano K, Yoshimura A
  • 雑誌名: Clin Transl Immunology. 巻: 9 ページ: e1203-
  • DOI: 10.1002/cti2.1203.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The liver-brain-gut neural arc maintains the Treg cell niche in the gut (2020)
  • 著者名/発表者名: Teratani T, Mikami Y, Nakamoto N, Suzuki T, Harada Y, Okabayashi K, Hagihara Y, Taniki N, Kohno K, Shibata S, Miyamoto K, Ishigame H, Chu PS, Sujino T, Suda W, Hattori M, Matsui M, Okada T, Okano H, Inoue M, Yada T, Kitagawa Y, Yoshimura A, Tanida M, Tsuda M, Iwasaki Y, Kanai T.
  • 雑誌名: Nature Microbiology 巻: 585 ページ: 591-596
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2425-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD19-targeted CAR regulatory T cells suppress B cell pathology without GvHD. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imura Y, Ando M, Kondo T, Ito M, Yoshimura A
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 5 ページ: e136185-
  • DOI: 10.1172/jci.insight.136185.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Molecular mechanism of T cell exhaustion by NR4a nuclear receptors and its reversion (2020)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yoshimura
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] cAMPを介した免疫制御の分子機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉村昭彦
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [産業財産権] CD45RA＋およびCCR7＋の細胞表面マーカーを有するT細胞の製造方法 (2020)
  • 発明者名: 吉村昭彦、近藤泰 介、富里亘
  • 権利者名: 吉村昭彦、近藤泰 介、富里亘
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-195206