分子標的ホウ素中性子捕捉療法の開発

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K20466
• 配分区分: 基金
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 大山 力 弘前大学, 医学研究科, 教授 (80282135)
• 研究分担者: 畠山 真吾 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (10400136) ; 坪井 滋 弘前大学, 医学研究科, 研究員 (20526727) ; 山本 勇人 弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (30532759) ; 盛 和行 弘前大学, 医学研究科, 助教 (40266903) ; 米山 徹 弘前大学, 医学研究科, 助教 (50587649) ; 橋本 安弘 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (60322939) ; 青木 昌彦 弘前大学, 医学研究科, 教授 (70292141) ; 米山 高弘 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (90374834)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 中性子捕捉療法 / ドラッグデリバリーシステム / 血管内皮細胞 / 糖鎖

研究実績の概要

当該年度は、腫瘍特異的中性子捕捉療法の臨床応用を目指し、以下の2つの成果目標を設定した.
1.腫瘍特異的BNCTの確立:IF7ペプチド-BPA薬剤の担癌マウス投与による抗腫瘍効果確認
2.腫瘍特異的MRI造影法確立:IF7ペプチド-Gd錯体あるいは、 L7ペプチド-Gd錯体の担癌マウス投与後のMRIによる腫瘍特異的造影効果確認
目標1に対し、IF7ペプチド-BPA薬剤およびIF7-BSH薬剤投与後のBNCT抗腫瘍効果について担癌マウスモデルにて検討した。その結果、IF7ペプチド-BPA薬剤およびIF7-BSH薬剤は、従来のBPA薬剤の1/25の低用量でBNCT抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。
目標2に対し、IF7ペプチド-Gd錯体およびL7ペプチド-Gd錯体の2種類の造影剤の腫瘍特異的造影効果を検討するために担癌マウスモデルにてMRI撮影を実施した。QSCのPET/MRI装置の故障により、上半期QSCでのPET-MRI造影実験を実施できなかったため、インビボサイエンス株式会社にMRI撮影受託を実施した。担癌マウスにIF7ペプチド 、L7ペプチド-Gd造影剤の投与し、腫瘍特異的造影効果を小動物用MRIにてモニタリングした。L7ペプチド-Gd造影剤については、腫瘍特異的造影効果を確認した。さらに令和3年2月16日にQSCにて、MRI撮影可能となったため、IF7ペプチドあるいは、L7ペプチド-Gd造影剤投与マウスのMRI撮像を実施し、L7ペプチド-Gd造影剤投与群で腫瘍特異的造影効果を確認した。IF7ペプチド-Gd造影剤については、造影剤や、ペプチド配列の改良が必要と考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

IF7ペプチド-BPA薬剤およびIF7-BSH薬剤は、従来のBPA薬剤の1/25の低用量でBNCT抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。データをまとめ、その成果をBMC Cancerに報告した。（Yoneyama T. et al., BMC cancer, 21(1):105, 2021. ）また成果をBioJapan 2020、第108回日本泌尿器科学会総会、第30回泌尿器科分子・細胞研究会・第16回臨床糖鎖研究会にて発表した。第108回日本泌尿器科学会総会では、尿路上皮癌・基礎部門で総会賞を受賞した。以上の内容から、当該年度の達成状況としては、概ね順調に進んでいると考える。

今後の研究の推進方策

中性子捕捉療法の抗腫瘍効果を最大限に発揮するためには、使用する核種であるホウ素10核種(10B)やガドリニウム(Gd)を腫瘍組織に迅速かつ特異的に送達するドラッグデリバリー(DDS)開発が重要である。我々は、腫瘍血管内皮表面に発現するアネキシンA1に結合するDDSペプチドとして同定したIF7とホウ素製剤の複合薬剤(IF7-BPA)を開発し、既存ホウ素製剤の600倍の腫瘍特異的ホウ素集積を示し、中性子線照射による抗腫瘍効果を有することを明らかにし、知財化した(特願2018-117189)。さらに前立腺癌や腫瘍血管内皮に発現する前立腺特異膜抗原(PSMA)に結合し、特異的に細胞内に取り込まれるDDSペプチドとして、L7を同定した。本研究では、上記2種のDDSペプチドと10BやGdの複合薬剤による腫瘍特異的中性子捕捉療法のマウス動物実験をQSCにて実施し、革新的な高精度量子ビームがん治療法の創出を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Altered Gut Microbiome Associated With Overactive Bladder and Daily Urinary Urgency (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Hatakeyama S, Imai A, Yamamoto H, Yoneyama T, Mori K, Yoneyama T, Hashimoto Y, Nakaji S, Ohyama C
  • 雑誌名: World J Urol. 巻: 39(3) ページ: 847-853
  • DOI: 10.1007/s00345-020-03243-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overactive Bladder and Sleep Disturbance Have a Significant Effect on Indoor Falls: Results From the Community Health Survey in Japan． (2021)
  • 著者名/発表者名: Konishi S, Hatakeyama S, Imai A, Kumagai M, Okita K, Togashi K, Hamaya T, Hamano I, Okamoto T, Iwamura H, Yamamoto H, Yoneyama T, Hashimoto Y, Ohyama C
  • 雑誌名: Low Urin Tract Symptoms. 巻: 13(1) ページ: 56-63
  • DOI: 10.1111/luts.12326.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of the Ki67 index and programmed death-ligand 1 expression after radical cystectomy in patients with muscle-invasive bladder cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi H, Hatakeyama S, Yoneyama T, Yoneyama MS, Tanaka T, Fujita N, Okamoto T, Yamamoto H, Yoneyama T, Yoshizawa T, Hashimoto Y, Kawaguchi T, Ohyama C
  • 雑誌名: Urol Oncol. 巻: 39(4) ページ: 238.e9-238.e17.
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2020.11.029.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intraoperative upper urinary tract cytology examination is a risk factor of upper urinary tract recurrence in patients with non-muscle-invasive bladder cancer． (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Hatakeyama S, Okita K, Momota M, Tobisawa Y, Yoneyama T, Yamamoto H, Imai A, Ito H, Yoneyama T, Hashimoto Y, Yoshikawa K, Ohyama C
  • 雑誌名: Urol Oncol. 巻: 39(1) ページ: 75.e9-75.e16
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2020.06.011.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of nivolumab plus ipilimumab with tyrosine kinase inhibitors as first-line therapies for metastatic renal-cell carcinoma: a multicenter retrospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kido K, Hatakeyama S, Numakura K, Tanaka T, Oikawa M, Noro D, Hosogoe S, Narita S, Inoue T, Yoneyama T, Ito H, Nishimura S, Hashimoto Y, Kawaguchi T, Habuchi T, Ohyama C
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 26(1) ページ: 154-162
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01797-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of frailty and comorbidity on surgical contraindication in patients with localized prostate cancer (FRART-PC Study) (2021)
  • 著者名/発表者名: Kodama H, Hatakeyama S, Momota M, Togashi K, Hamaya T, Hamano I, Fujita N, Kojima Y, Okamoto T, Yoneyama T, Yamamoto H, Yoshikawa K, Yoneyama T, Hashimoto Y, Ohyama C
  • 雑誌名: Urol Oncol. 巻: 39(3) ページ: 191.e1-191.e8.
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2020.06.019.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognosis of metastatic castration-resistant prostate cancer in the era of the second-generation androgen receptor-targeted agents: A retrospective multicenter study． (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwamura H, Hatakeyama S, Narita S, Arai Y, Habuchi T, Ohyama C
  • 雑誌名: Int J Urol. 巻: 28(1) ページ: 125-127
  • DOI: 10.1111/iju.14392.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Effect of Treatment Sequence on Overall Survival for Men With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: A Multicenter Retrospective Study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okita K, Hatakeyama S, Narita S, Takahashi M, Sakurai T, Kawamura S, Hoshi S, Ishida M, Kawaguchi T, Ishidoya S, Shimoda J, Sato H, Mitsuzuka K, Ito A, Tsuchiya N, Arai Y, Habuchi T, Ohyama C
  • 雑誌名: Clin Genitourin Cancer. 巻: 18 ページ: e103-e111
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2019.09.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Editorial Comment to Perioperative and Oncological Outcomes of Laparoscopic Radical Cystectomy With Intracorporeal Versus Extracorporeal Ileal Conduit: A Matched-Pair Comparison in a Multicenter Cohort in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama S, Ohyama C
  • 雑誌名: Int J Urol. 巻: 27 ページ: 565-566
  • DOI: 10.1111/iju.14252.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of nivolumab for renal cell carcinoma in patients over 75 years old from multiple Japanese institutes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Numakura K, Kobayashi M, Hatakeyama S, Naito S, Horikawa Y, Tanaka T, Kamada S, Muto Y, Yamamoto R, Koizumi A, Nara T, Kanda S, Saito M, Narita S, Inoue T, Shimoda N, Tsuchiya N, Ohyama C, Habuchi T
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 25(8) ページ: 565-566
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01693-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of substratification on predicting oncological outcomes in patients with primary high-risk non-muscle-invasive bladder cancer who underwent transurethral resection of bladder tumor (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Hatakeyama S, Momota M, Tobisawa Y, Yoneyama T, Yamamoto H, Imai A, Ito H, Yoneyama T, Hashimoto Y, Yoshikawa K, Ohyama C
  • 雑誌名: Urol Oncol. 巻: S1078-1439(20) ページ: 30178-2
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2020.04.023.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frailty is significantly associated with the type of urinary diversion in patients with muscle-invasive bladder cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okita K, Hatakeyama S, Momota M, Soma O, Hamano I, Tanaka T, Iwamura H, Fujita N, Okamoto T, Yamamoto H, Yoneyama T, Hashimoto Y, Yoshikawa K, Kawaguchi T, Ohyama C
  • 雑誌名: Int J Urol. 巻: 27(8) ページ: 649-654
  • DOI: 10.1111/iju.14263.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Impact of Microalbuminuria on Overactive Bladders: Results From a Community-Based Four-Year Longitudinal Study in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Hatakeyama S, Ando M, Songee J, Imai A, Hamano I, Fujita N, Okamoto A, Yamamoto H, Yoneyama T, Yoneyama T, Hashimoto Y, Ohyama C
  • 雑誌名: Int J Urol. 巻: 39(5) ページ: 1567-1575
  • DOI: 10.1002/nau.24405.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Geriatric 8 Screening of Frailty in Patients With Prostate Cancer． (2020)
  • 著者名/発表者名: Momota M, Hatakeyama S, Soma O, Tanaka T, Hamano I, Fujita N, Okamoto T, Yoneyama T, Yamamoto H, Imai A, Yoshikawa K, Yoneyama T, Hashimoto Y, Ohyama C
  • 雑誌名: Int J Urol. 巻: 27(8) ページ: 642-648
  • DOI: 10.1111/iju.14256.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of substratification on predicting oncological outcomes in patients with primary high-risk non-muscle-invasive bladder cancer who underwent transurethral resection of bladder tumor． (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Hatakeyama S, Momota M, Tobisawa Y, Yoneyama T, Yamamoto H, Imai A, Ito H, Yoneyama T, Hashimoto Y, Yoshikawa K, Ohyama C
  • 雑誌名: Urol Oncol 巻: 38(10) ページ: 795.e9-795.e17
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2020.04.023.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Castration-resistant prostate cancer without metastasis at presentation may achieve cancer-specific survival in patients who underwent prior radical prostatectomy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kodama H, Koie T, Oikawa M, Narita T, Tanaka T, Noro D, Iwamura H, Tobisawa Y, Yoneyama T, Hashimoto Y, Ohyama C
  • 雑誌名: Int Urol Nephrol. 巻: 52(4) ページ: 671-679.
  • DOI: 10.1007/s11255-019-02339-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and Feasibility of Radiation Therapy to the Primary Tumor in Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Hatakeyama S, Momota M, Tobisawa Y, Yoneyama T, Yamamoto H, Imai A, Ito H, Yoneyama T, Hashimoto Y, Yoshikawa K, Mariya Y, Ohyama C
  • 雑誌名: Clin Genitourin Cancer 巻: 18(5) ページ: e523-e530
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2020.03.009.
  • 査読あり
• [学会発表] 膀胱癌皮下腫瘍モデルに対する腫瘍血管標的10B DDS によるホウ素中性子捕捉療法． (2021)
  • 著者名/発表者名: .米山 徹、畠山真吾、米山美穂子、鈴木 実、野中元裕、大山 力
  • 学会等名: 第30回泌尿器科分子・細胞研究会
• [学会発表] 腫瘍血管を標的としたペプチド-ホウ素薬剤によるホウ素中性子補足療法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 米山 徹
  • 学会等名: 第16回臨床糖鎖研究会
• [学会発表] 腫瘍血管内皮を標的にした新規ホウ素中性子捕捉療法による膀胱癌治療法の開発 Boron neutron capture therapy of bladder cancer by tumor vascular endothelium targeting IF7 peptide-boron drug (2020)
  • 著者名/発表者名: .畠山真吾、米山 徹、米山美穂子、山本勇人、米山高弘、橋本安弘、石山新太郎、鈴木 実、大山 力
  • 学会等名: 第108回日本泌尿器科学会総会