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2019 年度 実績報告書

異常蛋白発現時期により多発性硬化症から多系統萎縮症へ移行する新モデルとグリア治療

研究課題

研究課題/領域番号 19H05562
配分区分補助金
研究機関九州大学

研究代表者

吉良 潤一  九州大学, 医学研究院, 教授 (40183305)

研究分担者 立川 正憲  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 教授 (00401810)
松下 拓也  九州大学, 大学病院, 講師 (00533001)
山口 浩雄  九州大学, 大学病院, 特任講師 (00701830)
山崎 亮  九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
渡邉 充  九州大学, 大学病院, 助教 (30748009)
松瀬 大  九州大学, 医学研究院, 助教 (70596395)
研究期間 (年度) 2019-06-28 – 2022-03-31
キーワード小脳型多系統萎縮症 / 進行型多発性硬化症 / シヌクレイン / オリゴデンドロサイト / ミクログリア / アストロサイト / コネキシン
研究実績の概要

私たちが新規に樹立した、生後望む時期にオリゴデンドロサイト特異的にαシヌクレインを蓄積しうる小脳型多系統萎縮症/進行型多発性硬化症モデルマウスの解析を進めた。行動学的評価では、生後8週齢からαシヌクレインが蓄積するマウスにおいて、生後20-22週齢ごろから運動麻痺や運動失調が生じ、ロタロッドテストで低下を示してくることが分かった。このマウスの病理学的解析では、αシヌクレインが蓄積する脳幹や脊髄の病変部でarginase-1陽性ミクログリア活性化と、アストロサイトやオリゴデンドロサイトの細胞膜上のコネキシン蛋白群の広範な脱落がきわめて顕著であり、脱髄・オリゴデンドログリア細胞死に先行することを見出した。ウエスタンブロットでは、発症後のマウス脳幹や脊髄でαシヌクレインが不溶性画分に多く存在し、オリゴマーなど凝集体を形成することを明らかにした。また、本マウスで変動する分子を脳幹および脊髄のRNAマイクロアレイで解析し、自然免疫系に係る因子が多数発現亢進しており、とくにミクログリアの活性化や生存に重要なColony stimulating factor 1 receptor(CSF1R)の発現亢進を見出した。さらに、治療介入時期を明らかにするため、発症直後の生後24週齢でαシヌクレインの蓄積を中断させると、神経症状や病理所見がほぼ正常にまで改善することを見出し、生後27週齢での中断ではその改善は部分的であることも判明した。従って、生後24週齢頃がこのマウスにおける適切な治療介入時期と判断し、ミクログリア除去薬であるCSF1R阻害薬の投与を試みた。生後22-24週頃の発症前後にCSF1R阻害薬を2-4週間連日経口投与し、現在神経症状や病理所見を解析中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今回私たちが樹立した新規小脳型多系統萎縮症/進行型多発性硬化症モデルマウスの行動解析、病理学的解析、生化学的解析まで順調に遂行できており、発症や神経症状が明瞭で進行が速いことから治療候補薬スクリーニングにも適していることが明らかとなった。αシヌクレイン発現抑制実験から、本モデルマウスの治療介入時期を決定することができ、CSF1R阻害薬を用いた活性化ミクログリア除去による影響・効果を検討する段階まで進めることができている。

今後の研究の推進方策

本モデルマウスは神経症状や病理所見が明瞭でかつ、その進行が従来の多系統萎縮症モデルよりも速いため、病態研究に加えて新規治療薬候補のスクリーニングに適した新たなモデルに位置づけられる。行動解析(ロタロッドテストやフットプリント)、病理組織解析(酵素抗体法、蛍光抗体法による各種免疫染色)、生化学的解析(ウエスタンブロット、RNAマイクロアレイ)、免疫学的解析(FACS sorting、グリア細胞単離、グリア細胞培養)、高感度デジタルELISA(Simoa)など複数の実験的手法を採用し、バイオマーカー探索や病態研究を推進する。また、すでに幾つかの治療候補薬を挙げており、次年度は順次これらの候補薬をマウスに投与して治療的効果を検討する予定である。加えて、当科の進行型多発性硬化症および多系統萎縮症患者の髄液、血液、臨床情報をチームとして集積しており(本学倫理審査委員会承認済)、ヒト剖検標本を用いた病理学的検証も進めている(本学神経病理学講座と連携)。ヒト患者検体を用いてマウスデータの検証を行えることは当教室の大きなアドバンテージと考えられる。

  • 研究成果

    (27件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (22件) (うち国際共著 1件、 査読あり 20件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Oligodendroglial connexin 47 regulates neuroinflammation upon autoimmune demyelination in a novel mouse model of multiple sclerosis2020

    • 著者名/発表者名
      Zhao Y, et al.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA

      巻: 117 ページ: 2160-2169

    • DOI

      10.1073/pnas.1901294117

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Contribution of cortical lesions to cognitive impairment in Japanese patients with multiple sclerosis2020

    • 著者名/発表者名
      Shinoda K, et al.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 10 ページ: 5228

    • DOI

      10.1038/s41598-020-61012-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Risk HLA-DRB1 alleles differentially influence brain and lesion volumes in Japanese patients with multiple sclerosis2020

    • 著者名/発表者名
      Fukumoto S, et al.
    • 雑誌名

      J Neurol Sci

      巻: 113 ページ: 116768

    • DOI

      10.1016/j.jns.2020.116768

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Environmental risk factors for multiple sclerosis in Japanese people2020

    • 著者名/発表者名
      Sakoda A, et al.
    • 雑誌名

      Mult Scler Relat Disord

      巻: 38 ページ: 101872

    • DOI

      10.1016/j.msard.2019.101872

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Unique HLA haplotype associations in IgG4 anti-neurofascin 155 antibody-positive chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy2020

    • 著者名/発表者名
      Ogata H, et al.
    • 雑誌名

      J Neuroimmunol

      巻: 339 ページ: 577139

    • DOI

      10.1016/j.jneuroim.2019.577139

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Central nervous system-specific antinuclear antibodies in patients with multiple sclerosis2020

    • 著者名/発表者名
      Fujii T, et al.
    • 雑誌名

      J Neurol Sci

      巻: 409 ページ: 116619

    • DOI

      10.1016/j.jns.2019.116619

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Spinal Cord Involvement by Atrophy and Associations With Disability Are Different Between Multiple Sclerosis and Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder2020

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Y, et al.
    • 雑誌名

      Eur J Neurol

      巻: 27 ページ: 92-99

    • DOI

      10.1111/ene.14038

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Branchial Myorhythmia in a Case of Systemic Lupus Erythematosus2020

    • 著者名/発表者名
      Une H, et al.
    • 雑誌名

      J Neurol Sci

      巻: 408 ページ: 116501

    • DOI

      10.1016/j.jns.2019.116501

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A case of overlapping adult-onset linear scleroderma and Parry-Romberg syndrome presenting with widespread ipsilateral neurogenic involvement2020

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki R, et al.
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: 40 ページ: 109-115

    • DOI

      10.1111/neup.12614

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Serum GFAP and neurofilament light as biomarkers of disease activity and disability in NMOSD2019

    • 著者名/発表者名
      Watanabe M, et al.
    • 雑誌名

      Neurology

      巻: 93 ページ: e1299-e1311

    • DOI

      10.1212/WNL.0000000000008160

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Long-term use of interferon-β in multiple sclerosis increases Vδ1-Vδ2-Vγ9-γδ T cells that are associated with a better outcome2019

    • 著者名/発表者名
      Maimaitijang G, et al.
    • 雑誌名

      J Neuroinflammation

      巻: 16 ページ: 179

    • DOI

      10.1186/s12974-019-1574-5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intrathecal cytokine profile in neuropathy with anti-neurofascin 155 antibody2019

    • 著者名/発表者名
      Ogata H, et al.
    • 雑誌名

      Ann Clin Transl Neurol

      巻: 6 ページ: 2304-2316

    • DOI

      10.1002/acn3.50931

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cerebrospinal fluid cytokine/chemokine/growth factor profiles in idiopathic hypertrophic pachymeningitis2019

    • 著者名/発表者名
      Zhang X, et al.
    • 雑誌名

      J Neuroimmunol

      巻: 330 ページ: 38-43

    • DOI

      10.1016/j.jneuroim.2019.01.010

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Discriminative clinical and neuroimaging features of motor-predominant hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids and primary progressive multiple sclerosis: a preliminary cross-sectional study2019

    • 著者名/発表者名
      Saitoh BY, et al.
    • 雑誌名

      Mult Scler Relat Disord

      巻: 31 ページ: 22-31

    • DOI

      10.1016/j.msard.2019.03.008

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Grand total EEG score can differentiate Parkinson’s disease from Parkinson-related disorders2019

    • 著者名/発表者名
      Barcelon EA, et al.
    • 雑誌名

      Front Neurol

      巻: 10 ページ: 398

    • DOI

      10.3389/fneur.2019.00398

  • [雑誌論文] Higher postictal parasympathetic activity following greater ictal heart rate increase in right than left-sided seizures2019

    • 著者名/発表者名
      Shimmura M, et al.
    • 雑誌名

      Epilepsy Behav

      巻: 97 ページ: 161-168

    • DOI

      10.1016/j.yebeh.2019.05.026

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Temporal trends in clinical characteristics and door-to-needle time in patients receiving intravenous tissue plasminogen activator: a retrospective study of four hospitals in Japan2019

    • 著者名/発表者名
      Tanaka K, et al.
    • 雑誌名

      J Stroke and Cerebrovascular Dis

      巻: 28 ページ: 104305

    • DOI

      10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.104305.

  • [雑誌論文] MOG antibody disease manifesting as progressive cognitive deterioration and behavioral changes with primary central nervous system vasculitis2019

    • 著者名/発表者名
      Baba T, et al.
    • 雑誌名

      Mult Scler Relat Disord

      巻: 30 ページ: 48-50

    • DOI

      10.1016/j.msard.2019.01.053

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intractable axonal neuropathy with multifocal peripheral nerve swelling in neuromyelitis optica spectrum disorders: a case report2019

    • 著者名/発表者名
      Mizuno Y, et al.
    • 雑誌名

      Mult Scler Relat Disord

      巻: 35 ページ: 16-18

    • DOI

      10.1016/j.msard.2019.06.033

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Toxic myopathy with multiple deletions in mitochondrial DNA associated with long-term use of oral anti-viral drugs for hepatitis B2019

    • 著者名/発表者名
      Fujii T, et al.
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: 39 ページ: 162-167

    • DOI

      10.1111/neup.12548

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Creutzfeldt-Jakob disease-like diffusion-weighted imaging hyperintensity paralleled with neuropsychiatric symptoms in a patient with limbic encephalitis associated with anti-voltage-gated potassium channel complex antibodies2019

    • 著者名/発表者名
      Okadome T, et al.
    • 雑誌名

      Clin Exp Neuroimmunol

      巻: 10 ページ: 204-206

    • DOI

      10.1111/cen3.12525

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Brainstem posterior reversible encephalopathy syndrome in a case with Guillain-Barre syndrome2019

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama J, et al.
    • 雑誌名

      Clin Exp Neuroimmunol

      巻: 10 ページ: 267-271

    • DOI

      10.1111/cen3.12530

    • 査読あり
  • [学会発表] A novel model of multiple system atrophy-cerebellar type and primary progressive mutliple sclerosis2019

    • 著者名/発表者名
      Masaki K, et al.
    • 学会等名
      The 24th Annual Meeting of the Japan Glia
  • [学会発表] Expression of mutant α-synucelin in oligodendrocytes during myelination period induces remarkable glial inflammation and demyelination in the spinal cord and brainstem/cerebellar white matter: a novel model of multiple system atrophy-cerebellar type and primary progressive mutliple sclerosis2019

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi H, et al.
    • 学会等名
      Neuroscience 2019
    • 国際学会
  • [学会発表] A novel model of primary progressive multiple sclerosis by oligodendroglial mutant alpha-synuclein2019

    • 著者名/発表者名
      Saiga T, et al.
    • 学会等名
      第60回日本神経学会学術大会
  • [学会発表] A novel mice model of PPMS/MSA by oligodendroglial overexpression of mutant alpha-synuclein.2019

    • 著者名/発表者名
      Matsuse D, et al.
    • 学会等名
      第42回日本神経科学大会
  • [学会発表] オリゴデンドロサイト特異的αシヌクレイン蓄積による小脳型多系統萎縮症・一次進行型多発性硬化症モデル.2019

    • 著者名/発表者名
      眞﨑勝久ら
    • 学会等名
      第31回日本神経免疫学会学術集会

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公開日: 2021-01-27  

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