多層的解析による精神疾患の脳・心臓病態解明：Diseasomeの具現化へ

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K20602
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 尾崎 紀夫 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (40281480)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2024-03-31
• キーワード: 22q11.2欠失 / 3q29欠失 / iPS細胞 / 精神疾患 / 心疾患

研究実績の概要

精神疾患患者は心疾患の合併率が高く、心疾患患者においては精神疾患の合併率が高く、さらに合併が精神疾患と心疾患の互いの予後に影響し合うなど、臨床的には双方の関連性が示唆されている。しかし両者の病態レベルでの関係性は不明で、合併例の治療戦略を立てる糸口がないのが現状である。以上を踏まえた本研究は、臨床所見、ヒトiPS細胞及びモデルマウスを活用した多層的解析により、心臓病態と脳病態の関連性を明らかにすることを目的とした。本年度は、(1) 22q11.2欠失症候群患者iPS細胞からの心筋細胞への分化誘導法の確立、(2) 22q11.2欠失症候群患者及び3q29欠失症候群患者iPS細胞由来興奮性神経細胞のトランスクリプトーム解析、(3) 22q11.2欠失モデルマウス心臓・脳のトランスクリプトーム解析を実施した。
項目(1)について、iPS細胞株毎で心筋細胞分化誘導法の最適化を実施し、22q11.2欠失患者3例から心筋細胞マーカー陽性率80%以上の心筋細胞ストックを得た。現在トランスクリプトーム解析を実施している。項目(2)については、前年度に作製したiPS細胞由来興奮性神経細胞のトランスクリプトーム解析により、22q11.2欠失患者と3q29欠失患者で共通の遺伝子発現低下を見出した。また、本遺伝子は心疾患との関連性が報告されており、心臓病態と脳病態の関連性を明らかにするため詳細な解析を進めている。項目(3)については、生後0日目の22q11.2欠失モデルマウス心臓トランスクリプトーム解析から、心筋伝導系に関与するイオンチャネルの発現低下が認められた。現在、3q29欠失モデルマウスにおけるトランスクリプトーム解析も進めている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

計画当初に使用を予定していた市販の心筋細胞分化誘導キットが突如販売中止となった影響により、別キットを用いた分化誘導の条件検討が必要となった。また、代替で使用したキットを用いても高純度の心筋細胞を得ることが難しく、分化誘導法を研究協力者の協力を得て最適化を行ったため、進捗はやや遅れているとした。

今後の研究の推進方策

昨年度までに分化誘導法を確立、凍結保存したiPS細胞由来心筋細胞における細胞外電位を微小電極アレイシステムにより測定し、心筋伝導系に関与する各イオンチャネル（Na+, K+, Ca2+など）の阻害剤に対する反応性を確認する。また、興奮性神経細胞のトランスクリプトーム解析により見出された22q11.2欠失患者と3q29欠失患者の両者で発現低下が起きる分子について、iPS細胞由来心筋細胞においても発現低下が起きているかトランスクリプトーム解析により確認するとともに、その機能評価を行う。

次年度使用額が生じた理由

計画当初に使用を予定していた市販の心筋細胞分化誘導キットが突如販売中止となった影響により、心筋分化誘導法の条件検討が必要となり、次年度に予定していた研究内容の持ち越し及び次年度での使用額が生じた。分化誘導法の確立は2022年度中に完了しており、持ち越しが生じた研究費は心筋細胞の詳細な解析に用いる。

研究成果

• [雑誌論文] Shedding light on latent pathogenesis and pathophysiology of mental disorders: the potential of iPS cell technology (2023)
  • 著者名/発表者名: Arioka, Y. Okumura, H. Sakaguchi, H. Ozaki, N.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/pcn.13545
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The genetic architecture of schizophrenia: review of large-scale genetic studies (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato, H. Kimura, H. Kushima, I. Takahashi, N. Aleksic, B. Ozaki, N.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 68 ページ: 175-182
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01059-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variable psychiatric manifestations in patients with 16p11.2 duplication: a case series of 4 patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, Y. Kushima, I. Aleksic, B. Senaha, T. Ozaki, N.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: 76 ページ: 86-88
  • DOI: 10.1111/pcn.13324
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autism spectrum disorder comorbid with obsessive compulsive disorder and eating disorder in a woman with NBEA deletion (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato, H. Kushima, I. Yoshimi, A. Ishizuka, K. Kimura, H. Aleksic, B. Takahashi, N. Okada, T. Ozaki, N.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: 76 ページ: 36-38
  • DOI: 10.1111/pcn.13309
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exome sequencing analysis of Japanese autism spectrum disorder case-control sample supports an increased burden of synaptic function-related genes (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura, H. Nakatochi, M. Aleksic, B. Guevara, J. Toyama, M. Hayashi, Y. Kato, H. Kushima, I. Morikawa, M. Ishizuka, K. Okada, T. Tsurusaki, Y. Fujita, A. Miyake, N. Ogi, T. Takata, A. Matsumoto, N. Buxbaum, J. Ozaki, N. Sebat, J.
  • 雑誌名: Transl Psychiatry 巻: 12 ページ: 265
  • DOI: 10.1038/s41398-022-02033-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cross-Disorder Analysis of Genic and Regulatory Copy Number Variations in Bipolar Disorder, Schizophrenia, and Autism Spectrum Disorder (2022)
  • 著者名/発表者名: Kushima, I. Nakatochi, M. Aleksic, B. Okada, T. Kimura, H. Kato, H. Morikawa, M. Inada, T. Ishizuka, K. Torii, Y. Nakamura, Y. Tanaka, S. Imaeda, M. Takahashi, N. Yamamoto, M. Iwamoto, K. Nawa, Y. Ogawa, N. Iritani, S. Hayashi, Y. Lo, T. Otgonbayar, G. Furuta, S. Iwata, N. Ikeda, M. Arioka, Y. Mori, D. Ozaki, N. et al.
  • 雑誌名: Biol Psychiatry 巻: 92 ページ: 362-374
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2022.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment-resistant schizophrenia in patients with 3q29 deletion: A case series of four patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Nawa, Y. Kushima, I. Aleksic, B. Yamamoto, M. Kimura, H. Banno, M. Hashimoto, R. Ozaki, N.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: 76 ページ: 338-339
  • DOI: 10.1111/pcn.13361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of induced pluripotent stem cells from a patient with 16p13.11 duplication and VPS13B deletion (2022)
  • 著者名/発表者名: Okumura, H. Arioka, Y. Kushima, I. Mori, D. Ozaki, N.
  • 雑誌名: Stem Cell Res 巻: 64 ページ: 102884
  • DOI: 10.1016/j.scr.2022.102884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exome sequencing of Japanese schizophrenia multiplex families supports the involvement of calcium ion channels (2022)
  • 著者名/発表者名: Toyama, M. Takasaki, Y. Branko, A. Kimura, H. Kato, H. Nawa, Y. Kushima, I. Ishizuka, K. Shimamura, T. Ogi, T. Ozaki, N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 17 ページ: e0268321
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0268321
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] COVID-19拡大とうつ病・双極性障害：生物心理社会的観点から (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾崎紀夫
  • 学会等名: 2022日本うつ病リワーク協会年次大会特別講演
• [学会発表] アルコール使用性障害を高頻度に合併する統合失調症の発症に関わるゲノム変異から病態解明へ：22q11.2欠失を例として (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾崎紀夫
  • 学会等名: 2022アルコール・薬物依存合同総会 「アルコール・薬物濫用と関連疾患の医学的解決」
• [学会発表] 精神疾患の連続性を踏まえた個別化医療-Diseasomeの観点から (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾崎紀夫
  • 学会等名: 第41回日本精神科診断学会ランチョンセミナー
• [学会発表] 精神疾患及び向精神薬の運転技能への影響を考える (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾崎紀夫
  • 学会等名: BPCNPNPPP4学会合同年会教育講演
• [学会発表] 精神疾患リスクゲノム変異を起点とした多様な試料を用いた病態解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾崎紀夫
  • 学会等名: BPCNPNPPP4学会合同年会シンポジウム 精神疾患研究におけるヒトiPSC研究最前線