新規NAD代謝経路の発見。老化制御と治療への展開

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K20655
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 中川 崇 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (40610374)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2023-03-31
• キーワード: NAD / Aging

研究実績の概要

NAD（ニコチンアミドジヌクレオチド）は老化制御因子の一つとして近年非常に注目を浴びている。NADの合成経路にはアミド体を介する経路と脱アミド体を介する経路があり，それらは独立してNAD合成を行っていると考えられていた。我々は、NAD前駆体としてヌクレオシド体であるニコチンアミドリボシド（NR）を用いて、生体内でのNRからNADの合成系について解析を行い、アミド体と脱アミド体の経路の関係性について解析した。NRは経口投与すると小腸に発現するBST1で分解されニコチンアミドになったのち、ほとんどが腸内細菌の作用によりニコチン酸（MA）へと分解され、大腸から吸収されることがわかった。さらに吸収されたNAは肝臓で脱アミド体経路を介してNADへと合成されることを見出した。実際、ニコチン酸からNADを合成する酵素Naprtの欠損マウスでは、NRによるNAD合成が見られなかった。また、腸内細菌叢を破壊したマウスでも同様にNRによるNAD合成が見られなかった。さらに、BST1はbase-exchange活性を持つことを明らかにした。この反応では、BST1はNRとニコチン酸からニコチン酸リボシド（NAR）を合成した。また、逆の反応としてNARとニコチンアミドからNRを合成する活性も持つことを明らかにした。この結果は、BST1を介してアミド体と脱アミド体の経路を結ぶ新規NAD合成系があることを明らかにしたものである。また、同様にNAD前駆体であるニコチンアミドモノヌクレオチドに関してもその代謝経路を解析し、NR同様に腸内細菌経路がNAD合成に必要であることがわかった。一方で、NMNに関しては直接吸収される経路もある程度存在すると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Blood levels of nicotinic acid negatively correlate with hearing ability in healthy older men (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa-Nagahama Yoshiko、Igarashi Masaki、Miura Masaomi、Kashiwabara Kosuke、Yaku Keisuke、Fukamizu Yuichiro、Sato Toshiya、Sakurai Takanobu、Nakagawa Takashi、Kadowaki Takashi、Yamauchi Toshimasa
  • 雑誌名: BMC Geriatrics 巻: 23 ページ: 97
  • DOI: 10.1186/s12877-023-03796-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nmnat3 deficiency in hemolytic anemia exacerbates malaria infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Mahmood Arshad、Yaku Keisuke、Hikosaka Keisuke、Gulshan Maryam、Inoue Shin-ichi、Kobayashi Fumie、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 637 ページ: 58～65
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of hepatic Nmnat1 has no impact on diet-induced fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Iqbal Tooba、Nawaz Allah、Karim Mariam、Yaku Keisuke、Hikosaka Keisuke、Matsumoto Michihiro、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 636 ページ: 89～95
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.10.072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depletion of CD206+ M2-like macrophages induces fibro-adipogenic progenitors activation and muscle regeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: Nawaz A, Bilal M, Fujisaka S, Kado T, Aslam MR, Ahmed S, Okabe K, Igarashi Y, Watanabe Y, Kuwano T, Tsuneyama K, Nishimura A, Nishida Y, Yamamoto S, Sasahara M, Imura J, Mori H, Matzuk MM, Kudo F, Manabe I, Uezumi A, Nakagawa T, Oishi Y, Tobe K
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 7058
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34191-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Food odor perception promotes systemic lipid utilization (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Sugiyama M, Ito T, Sato K, Matsuda H, Onishi K, Yubune K, Matsuoka Y, Nagai S, Yamagishi T, Maeda T, Honda K, Okekawa A, Watanabe S, Yaku K, Okuzaki D, Otsubo R, Nomoto M, Inokuchi K, Nakagawa T, Wada T, Yasui T, Sasaoka T
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 4 ページ: 1514～1531
  • DOI: 10.1038/s42255-022-00673-y
  • 査読あり
• [学会発表] NAD代謝を標的とした抗老化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 第19回ファンクショナルフード学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 13.NAD代謝による老化制御機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 日本農芸化学会2023年度大会
  • 招待講演
• [学会発表] Nicotinamide mononucleotideの体内動態の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 夜久 圭介, Palikhe Sailesh, 中川 崇
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] メタボロミクスを用いたNAD代謝の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] NAD代謝による老化制御機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [図書] Aging Mechanisms II, NAD+ Metabolism in Aging (2022)
  • 著者名/発表者名: Palikhe Sailesh、Nakagawa Takashi
  • 総ページ数: 415
  • 出版者: Springer