| 研究課題/領域番号 |
20K20663
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| 研究機関 | 香川大学 |
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研究代表者 |
平野 勝也 香川大学, 医学部, 教授 (80291516)
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| 研究分担者 |
橋本 剛 香川大学, 医学部, 助教 (80380153)
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| 研究期間 (年度) |
2020-07-30 – 2023-03-31
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| キーワード | 老化 / インスリン抵抗性 / DNAマイクロアレイ解析 / インスリン分解酵素 / 凝固因子 / プロテイナーゼ活性化型受容体１ |
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| 研究実績の概要 |
１．これまでに、野生型マウスでは加齢とともにインスリン抵抗性が発症することを、インスリン負荷テストで明らかにし、PAR1欠損マウスではこの加齢性インスリン抵抗性がPAR1欠損マウスで抑制されることを見出していたが、この現象は雄雌のマウスで同等に観察されることを明らかにした。また、雌マウスのインスリン感受性は、若年においても高齢においても、雄マウスよりも高いことを見出した。PAR1欠損による加齢性インスリン抵抗性は雌雄で認められるが、インスリン感受性には雌雄差があることを見出した。
２．事業2年目に、PAR1を全身性に欠損させることによる脂肪組織の減少と代謝改善効果（インスリン感受性や耐糖能）に関わる遺伝子発現変化を明らかにするため、脂肪組織（腎臓周囲脂肪組織）・肝臓・腓腹筋のマイクロアレイ解析を行った。詳細な解析を行い、3つの臓器で共通に発現が亢進する遺伝子として４種の遺伝子を、共通に発現が低下する遺伝子として３種の遺伝子を明らかにした。発現が亢進する遺伝子の一つはインスリン分解酵素であり、それ以外の3種の遺伝子は現時点で機能不明の遺伝子であった。一方、発現が低下する遺伝子の一つがPAR1そのものであり、DNAマイクロアレイ解析が適切に実施されたことが示唆された。残り2種の発現が低下する遺伝子は現時点で機能不明な遺伝子であった。インスリン分解酵素の欠損マウスは開発されており、加齢に伴ってインスリン抵抗性が生じることが報告され、一方、インスリン分解酵素を強発現させるとインスリン感受性が高まることが報告されている。
３．3年間の研究から、加齢に伴う凝固活性の亢進が、PAR1を介してインスリン分解酵素の発現を抑制し、その結果生じる高インスリン血症が、インスリン受容体の反応性を抑制し、加齢性インスリン抵抗性を発症させることが示唆され、当初の目的を達成することができた。
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