活性酸素産生酵素Noxによる活性硫黄代謝リモデリング：活性硫黄リモデレースの発見

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21496
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 赤池 孝章 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
• 研究分担者: 住本 英樹 九州大学, 医学研究院, 教授 (30179303)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• キーワード: NADPH oxidase (Nox) / Dual oxidase (Duox) / 活性硫黄分子 / グルタチオントリスルフィド / 統合硫黄メタボローム

研究実績の概要

本研究では、生体内の主要な活性酸素産生酵素として知られているNADPH oxidase (Nox) による全く新規の硫黄代謝制御機構を解明し、その生理機能を明らかにすることを目的としている。Noxファミリー分子は、ヒトでは5種類のNox (Nox1～5) と2種類のDuox (dual oxidase 1, 2)が存在する。ヒト野生型Nox4をHEK293T細胞に強制発現させて、我々が独自に開発した硫黄メタボローム解析により活性硫黄分子・パースルフィドなどのすべての硫黄代謝物を解析した結果、Nox4は、グルタチオントリスルフィド(GSSSG)をNADPH依存的に還元後再酸化して、各種還元型パースルフィドを生成するという驚くべき事実が判明した。この様な顕著なパースルフィド産生活性は、Nox4活性欠損変異体(P437H変異-NADPH結合性欠損)発現細胞においては認められなかった。特筆すべきは、通常酸素濃度(溶存酸素存在下)で起こる反応であり、分子状酸素よりも活性硫黄分子の方が親和性の高い優れた基質であることを示唆している。さらに、硫黄の還元反応に加えて、Noxの酸化力により硫黄の伸長反応(カテネーション)をもたらして、硫黄原子がさらに複数付加した還元型ポリスルフィド(RSSnH, n>1)を過剰に生成することが明らかになった。他のNoxファミリー分子について同様に解析したところ、Nox2およびDuox1, Duox2強制発現系についても、GSSSG処置により各種還元型パースルフィドの増加が示された。これまで、活性酸素がさまざまな細菌やウイルス感染症の病態形成に重要な役割を果たすことが示されてきたが、Noxにより産生される活性硫黄分子が、活性酸素による生理機能として誤認されてきた様々な生命現象に直接関わる真の代謝分子であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Subtilase cytotoxin from Shiga-toxigenic Escherichia coli impairs the inflammasome and exacerbates enteropathogenic bacterial infection. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsutsuki Hiroyasu, Zhang Tianli, Yahiro Kinnosuke, Ono Katsuhiko, Fujiwara Yukio, Iyoda Sunao, Wei Fan-Yan, Monde Kazuaki, Seto Kazuko, Ohnishi Makoto, Oshiumi Hiroyuki, Akaike Takaaki, Sawa Tomohiro.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 ページ: 104050
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104050
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of nitric oxide/reactive oxygen species redox signaling by nNOS splicing variants. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kasamatsu Shingo, Tsutsuki Hiroyasu, Ida Tomoaki, Sawa Tomohiro, Watanabe Yasuo, Akaike Takaaki, Ihara Hideshi.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 120 ページ: 44～52
  • DOI: 10.1016/j.niox.2022.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] What triggers inflammation in COVID-19? (2022)
  • 著者名/発表者名: Sawa Tomohiro, Akaike Takaaki.
  • 雑誌名: eLife 巻: 11 ページ: e76231
  • DOI: 10.7554/eLife.76231
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Redox-dependent internalization of the purinergic P2Y6 receptor limits colitis progression. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Kazuhiro, Nishimura Akiyuki, Shimoda Kakeru, Tanaka Tomohiro, Kato Yuri, Shibata Takahiro, Tanaka Hiroshi, Kurose Hitoshi, Azuma Yasu-Taka, Ihara Hideshi, Kumagai Yoshito, Akaike Takaaki, Eaton Philip, Uchida Koji, Nishida Motohiro.
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 15 ページ: eabj0644
  • DOI: 10.1126/scisignal.abj0644
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chemical biology of reactive sulfur species: Hydrolysis-driven equilibrium of polysulfides as a determinant of physiological functions. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sawa Tomohiro, Takata Tsuyoshi, Matsunaga Tetsuro, Ihara Hideshi, Motohashi Hozumi, Akaike Takaaki.
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox Signaling 巻: 36 ページ: 327～336
  • DOI: 10.1089/ars.2021.0170
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Virucidal effect of monogalactosyl diacylglyceride from a green microalga, Coccomyxa sp. KJ, against clinical isolates of SARS-CoV-2 as assessed by a plaque assay. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Kyoko, Asai Satomi, Umezawa Kazuo, Kakizoe Hidehumi, Miyachi Hayato, Morita Masanobu, Akaike Takaaki, Kuno Hitoshi, Komatsu Satoko, Watanabe Takumi, Kawahara Toshio.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Laboratory Analysis 巻: 36 ページ: e24146
  • DOI: 10.1002/jcla.24146
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GRIM-19 is a target of mycobacterial Zn2+ metalloprotease 1 and indispensable for NLRP3 inflammasome activation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurane Tomomi, Matsunaga Tetsuro, Ida Tomoaki, Sawada Kazuko, Nishimura Akira, Fukui Masayuki, Umemura Masayuki, Nakayama Masaaki, Ohara Naoya, Matsumoto Sohkichi, Akaike Takaaki, Matsuzaki Goro, Takaesu Giichi.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 36 ページ: e22096
  • DOI: 10.1096/fj.202101074RR
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reprogrammed transsulfuration promotes basal-like breast tumor progression via realigning cellular cysteine persulfidation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Erdelyi Katalin, Ditroi Tamas, Johansson Henrik J., Czikora Agnes, Balog Noemi, Silwal-Pandit Laxmi, Ida Tomoaki, Olasz Judit, Hajdu Dorottya, Matrai Zoltan, Csuka Orsolya, Uchida Koji, Tovari Jozsef, Engebraten Olav, Akaike Takaaki, Borresen Dale Anne-Lise, Kasler Miklos, Lehtio Janne, Nagy Peter.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 118 ページ: e2100050118
  • DOI: 10.1073/pnas.2100050118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methods in sulfide and persulfide research. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takata Tsuyoshi, Jung Minkyung, Matsunaga Tetsuro, Ida Tomoaki, Morita Masanobu, Motohashi Hozumi, Shen Xinggui, Kevil Christopher G., Fukuto Jon M., Akaike Takaaki.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 116 ページ: 47～64
  • DOI: 10.1016/j.niox.2021.09.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury. (2021)
  • 著者名/発表者名: Marutani E, Morita M, Hirai S, Kai S, Grange RMH, Miyazaki Y, Nagashima F, Traeger L, Magliocca A, Ida T, Matsunaga T, Batten A, Li R, Tanaka T, Ikeda T, Nakagawa A, Atochin DN, Ihara H, Olenchock BA, Shen X, Nishida M, Hanaoka K, Kevil CG, Xian M, Bloch DB, Akaike T, Hindle AG, Motohashi H, Ichinose F, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 3108
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23363-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cysteine hydropersulfide inactivates β-lactam antibiotics with formation of ring-opened carbothioic S-acids in bacteria. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono Katsuhiko, Kitamura Yusuke, Zhang Tianli, Tsutsuki Hiroyasu, Rahman Azizur, Ihara Toshihiro, Akaike Takaaki, Sawa Tomohiro.
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 16 ページ: 731～739
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00027
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comment on “Evidence that the ProPerDP method is inadequate for protein persulfidation detection due to lack of specificity”. (2021)
  • 著者名/発表者名: Doka Eva, Arner Elias SJ, Schmidt Edward E, Dick Tobias P, Vliet Albert van der, Yang Jing, Szatmari Reka, Ditroi Tamas, Wallace John L, Cirino Giuseppe , Olson Kenneth, Motohashi Hozumi, Fukuto Jon M, Pluth Michael D, Feelisch Martin, Akaike Takaaki, Wink David A, Ignarro Louis J, Nagy Peter.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 ページ: eabe7006
  • DOI: 10.1126/sciadv.abe7006
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 呼気オミックスによる硫黄代謝解析と新型コロナ感染症 (2022)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 超硫黄分子の発見と感染防御・免疫・代謝制御に関する研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第3回 太田原豊一賞 受賞講演
  • 招待講演
• [学会発表] 活性酸素シグナル~酸素生物学~そして硫黄生物学：三つの領域を超えて見えてきた世界 (2022)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第2回レドックスR&D戦略委員会 春のシンポジウム ―最先端技術が切り拓くレドックスバイオロジー
  • 招待講演
• [学会発表] 呼気オミックスと未来型医療：ヒューマンエアローム事業の創成 (2022)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: SAカレッジ21年度コースIII月例会
  • 招待講演
• [学会発表] 定量的超硫黄オミックス・イメージング技術の開発と標準化プロトコールの確立 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 令和3(2021)年度 学術変革領域研究(A) 新興硫黄生物学が拓く生命原理変革(硫黄生物学) 第2回月例領域プログレスミーティング
  • 招待講演
• [学会発表] 硫黄呼吸の生命進化論 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第20回日本ミトコンドリア学会
  • 招待講演
• [学会発表] レドックスとエネルギー代謝の超硫黄パラダイム (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 最近の超硫黄計測技術の展開 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 令和3(2021)年度学術変革領域研究(A) 新興硫黄生物学が拓く生命原理変革(硫黄生物学) 第1回総括班会議
  • 招待講演
• [学会発表] 硫黄呼吸の革新的イメージングの開発と応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 新領域創成のための挑戦研究デュオ~Frontier Research in Duo (FRiD)~ 公開セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 呼気オミックスと未来型医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第46回日本医用マススペクトル学会
  • 招待講演
• [学会発表] 超硫黄分子による生体防御学の新たな潮流 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第32回日本生体防御学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 超硫黄分子による感染免疫制御とエネルギー代謝 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第41回阿蘇シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 超硫黄分子による電子転移反応とエネルギー代謝 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 生理研研究会2021「生命を支える硫黄生物学研究の最前線」
  • 招待講演
• [学会発表] Sulfur respiration highly conserved and evolved in microbiota and organisms including humans (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Akaike
  • 学会等名: World Microbe Forum 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 呼気オミックスによる新型コロナ感染診断法と未来型医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第81回分析化学討論会
  • 招待講演
• [学会発表] 超硫黄代謝と呼気オミックス (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第3回国際活性硫黄研究会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 超硫黄生物学：エネルギー代謝とレドックスシグナル (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第74回日本酸化ストレス学会・第21回日本NO学会合同学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 新型コロナの呼気オミックス解析と未来型呼気医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第30回バイオメディカル研究会「健康を測るセンシング技術」
  • 招待講演
• [図書] 呼気オミックスと個別化医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章、松永哲郎、井田智章、高田 剛、Jung Minkyung、守田匡伸、本橋ほづみ
  • 総ページ数: 94 (1223 - 1226)
  • 出版者: Precision Medicine (株)北隆館
• [図書] 生命を支える超硫黄分子の代謝と革新的な計測技術 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ、赤池孝章
  • 総ページ数: 204 (593 - 595)
  • 出版者: 生化学 (公社)日本生化学会
• [図書] 超硫黄分子の化学と代謝：超硫黄生物学の創成とオミックス先制医療への展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章、松永哲郎、高田 剛
  • 総ページ数: 204 (708 - 716)
  • 出版者: 生化学 (公社)日本生化学会
• [図書] 超硫黄代謝物の化学と代謝 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田 剛、松永哲郎、赤池孝章
  • 総ページ数: 139 (2100 - 2103)
  • 出版者: 実験医学 (株)羊土社
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科環境医学分野ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/index.html
• [備考] Research Mapマイポータル
  • URL: https://researchmap.jp/AkaikeT
• [備考] 学術変革領域研究(A) 新興硫黄生物学が拓く生命原理変革(硫黄生物学)ホームページ
  • URL: https://supersulfide-proj.com/
• [学会・シンポジウム開催] 第3回国際活性硫黄研究会 (2021)