加齢による慢性炎症に関連する炎症惹起細胞の解析と炎症制御標的候補分子の探索

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21512
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 外丸 詩野 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (20360901)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• キーワード: 老化 / 免疫老化 / 慢性炎症

研究実績の概要

加齢により免疫老化という現象が生じるが、免疫老化の進んだ個体では感染症に対する正常な免疫応答が低下する一方、慢性炎症や自己免疫応答が亢進し、様々なヒト疾患の病態形成に関与すると推定されている。T細胞は加齢によりサブセットが変化し、最も大きな変化の１つが、メモリーT細胞の増加である。本研究では、自己免疫に類似した慢性炎症を惹起するマウスモデル、ヒト検体を用いた研究を推進し、慢性炎症に関連するT細胞の異常や慢性炎症惹起のメカニズムの解明、炎症制御標的候補分子の探索を推進する。
本年度は、免疫老化にあたえる酸化ストレスの影響を検討する目的で、ストレス脆弱化マウス Nrf2-/-LMP7-/-マウスにおける慢性炎症惹起細胞の解析を進めた。Nrf2-/-LMP7-/- マウスでは、一般的に加齢により増加すると考えられているCD49d陰性メモリー細胞ではなく、抗原反応性CD49d高発現メモリー細胞が増加すること、Nrf2-/-LMP7-/-では慢性炎症像を多数の臓器に観察することを明らかにした。
本結果により、酸化ストレスによる細胞内タンパク質の変化、変性タンパク質の増加が自己抗原の変容を引き起こし、慢性炎症の原因になっている可能性が示唆された。今後は、マウスモデルの解析結果をヒト検体を用いた研究開発に展開する。免疫老化にあたえる酸化ストレスの影響、抗原変容、慢性炎症惹起のメカニズムの解明、炎症制御標的候補分子の同定を進めることで、バイオマーカーや新たな治療法の開発を目指す。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

免疫老化にあたえる酸化ストレスの影響を検討する目的で、ストレス脆弱化マウス Nrf2-/-LMP7-/-マウスにおける慢性炎症惹起細胞の解析を進めた。

今後の研究の推進方策

今後は、Nrf2-/-LMP7-/-マウスにおける慢性炎症惹起細胞の詳細な解析を進め、サブセット構成の変化を検討する。また、各サブセットをセルソーティングにより分離し、アレイ解析等による炎症惹起細胞の新規細胞マーカー、炎症制御標的候補分子の同定を行う。また、ヒト組織検体を用いた慢性炎症の検索と新規炎症マーカー、関連制御分子の検討を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Anti‐phosphatidylserine/prothrombin complex antibodies in patients with cutaneous vasculitis: Possible involvement in the pathogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Tamihiro、Tamura Yuto、Dong Yupeng、Yoshinari Miku、Nishibata Yuka、Masuda Sakiko、Tomaru Utano、Ishizu Akihiro
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 48 ページ: 703～706
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15810
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNase in the saliva can affect the detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 by real-time one-step polymerase chain reaction using saliva samples (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishibata Yuka、Koshimoto Shota、Ogaki Kenta、Ishikawa Erika、Wada Kosuke、Yoshinari Miku、Tamura Yuto、Uozumi Ryo、Masuda Sakiko、Tomaru Utano、Ishizu Akihiro
  • 雑誌名: Pathology - Research and Practice 巻: 220 ページ: 153381～153381
  • DOI: 10.1016/j.prp.2021.153381
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of radio-insensitive SMARCA4-deficient thoracic undifferentiated carcinoma with severe right heart failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Shotaro、Asahina Hajime、Yamaguchi Naoko、Tomaru Utano、Hasegawa Tadashi、Hatanaka Yutaka、Hatanaka Kanako C.、Taguchi Hiroshi、Harada Taisuke、Ohira Hiroshi、Ikeda Daisuke、Mizugaki Hidenori、Kikuchi Eiki、Kikuchi Junko、Sakakibara-Konishi Jun、Shinagawa Naofumi、Konno Satoshi
  • 雑誌名: Respiratory Medicine Case Reports 巻: 32 ページ: 101364～101364
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2021.101364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased Proteasomal Function Induces Neuronal Loss and Memory Impairment (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomaru Utano、Ito Tomoki、Ohmura Yu、Higashikawa Kei、Miyajima Syota、Tomatsu Ruka、Higashi Tsunehito、Ishizu Akihiro、Kuge Yuji、Yoshioka Mitsuhiro、Kasahara Masanori
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 191 ページ: 144～156
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of the immunoproteasome subunit β5i in non-small cell lung carcinomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiuchi Takayuki、Tomaru Utano、Ishizu Akihiro、Imagawa Makoto、Iwasaki Sari、Suzuki Akira、Otsuka Noriyuki、Ohhara Yoshihito、Kinoshita Ichiro、Matsuno Yoshihiro、Dosaka-Akita Hirotoshi、Kasahara Masanori
  • 雑誌名: Journal of Clinical Pathology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2020-206618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Neutrophil Extracellular Traps with the Development of Idiopathic Osteonecrosis of the Femoral Head (2020)
  • 著者名/発表者名: Nonokawa Mayu、Shimizu Tomohiro、Yoshinari Miku、Hashimoto Yamato、Nakamura Yusuke、Takahashi Daisuke、Asano Tsuyoshi、Nishibata Yuka、Masuda Sakiko、Nakazawa Daigo、Tanaka Satoshi、Tomaru Utano、Iwasaki Norimasa、Ishizu Akihiro
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 190 ページ: 2282～2289
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.07.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of cathepsins B, D and K in thymic epithelial tumours (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Naoko、Tomaru Utano、Kiuchi Takayuki、Ishizu Akihiro、Deguchi Takahiro、Otsuka Noriyuki、Tanaka Satoshi、Marukawa Katsuji、Matsuno Yoshihiro、Kitagawa Masanobu、Kasahara Masanori
  • 雑誌名: Journal of Clinical Pathology 巻: 74 ページ: 84～90
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2020-206551
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluvastatin prevents the development of arthritis in env-pX rats via up-regulation of Rho GTPase-activating protein 12 (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanimura Shun、Nishida Mutsumi、Horie Tatsunori、Kamishima Tamotsu、Matsumoto Hitomi、Morimura Yutaka、Nishibata Yuka、Masuda Sakiko、Nakazawa Daigo、Tomaru Utano、Atsumi Tatsuya、Ishizu Akihiro
  • 雑誌名: Experimental and Molecular Pathology 巻: 115 ページ: 104454～104454
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2020.104454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between lysosomal-associated membrane protein-2 and anti- phosphatidylserine/prothrombin complex antibody in the pathogenesis of cutaneous vasculitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Tamihiro、Kikuchi Ayaka、Miyabe Chie、Ikeda Takaharu、Takeuchi Sora、 Tamura Yuto、 Nishibata Yuka、Masuda Sakiko、Nakazawa Daigo、Tomaru Utano、Ishizu Akihiro
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Rheumatology 巻: 124 ページ: 161～165
  • 査読あり
• [学会発表] 抗好中球細胞質抗体(ANCA)に続き抗糸球体基底膜(GBM)抗体が産生されるメカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 西端 友香、益田 紗季子、中沢 大悟、外丸 詩野、石津 明洋
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会
• [学会発表] 特発性大腿骨頭壊死症の発生における好中球細胞外トラップの関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水 智弘、野々川 茉佑、西端 友香、益田 紗季子、高橋 大介、浅野 毅、田中 敏、外丸 詩野、岩崎 倫政、石津 明洋
  • 学会等名: 日本整形外科学会総会
• [学会発表] プロテアソーム機能低下が肥満による脂肪組織炎症に与える影響について (2020)
  • 著者名/発表者名: 仲川 心平、外丸 詩野、石津 明洋、笠原 正典
  • 学会等名: 日本病理学会総会
• [学会発表] プロテアソーム機能低下が腎虚血再灌流障害に与える影響について (2020)
  • 著者名/発表者名: 石井 保志、外丸 詩野、石津 明洋、笠原 正典
  • 学会等名: 日本病理学会総会
• [学会発表] 肺基礎疾患を有する肺炎患者における分解抵抗性好中球細胞外トラップの形成 (2020)
  • 著者名/発表者名: 益田 紗季子、石橋 美郷、加藤 くるみ、西端 友香、田中 敏、外丸 詩野、辻野 一三、石津 明洋
  • 学会等名: 日本病理学会総会
• [学会発表] 胸腺上皮性腫瘍におけるカテプシンB、D、K発現 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口 直子、外丸 詩野、木内 隆之、石津 明洋、松野 吉宏、北川 昌伸、笠原 正典
  • 学会等名: 日本病理学会総会
• [備考] 北海道大学大学院 医学研究院 分子病理学教室 HP
  • URL: http://path1.med.hokudai.ac.jp/path1/index.html