食物由来α-Synucleinシードの伝搬能とそのリスク要因の解析

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21531
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 今居 譲 順天堂大学, 大学院医学研究科, 先任准教授 (30321730)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2023-03-31
• キーワード: α-Synuclein / プリオン病 / 消化管 / ショウジョウバエ / 炎症

研究実績の概要

パーキンソン病(PD)は、α-Synucleinの凝集が神経回路を伝搬して広がる「プリオン病」の一種であることが明らかになってきた。これまでの病理学的なエビデンスからα-Synucleinの凝集化の起始部位として消化管神経叢がその有力な候補として指摘されている。PDが「プリオン病」であるとすれば、消化管神経叢がシード（凝集の種）の起点となる理由の一つとして、食物由来のα-Synucleinシードが想定される。本研究では、α-Synucleinシードが食物から消化管上皮を経て消化管神経叢、中枢脳へと伝搬する可能性および伝搬リスクを高める要因を探索する。これを様々な条件設定でかつ迅速に評価するため、モデル動物としてPD遺伝子変異でα-Synucleinの凝集が再現できるショウジョウバエを用いて解析する。
α-Synuclein凝集とともにデキストラン硫酸ナトリウムを餌に混ぜ、消化管に炎症を起こすモデルをハエ三齢幼虫にて構築した。α-Synucleinを神経特異的に発現させ、食道に投射するセロトニン神経をCD8::GFPにて可視化し、α-Synuclein線維を特異的に染める抗体にて、セロトニン神経軸索で形成されたα-Synuclein線維を検出した。セロトニン神経の機能低下は、着色した餌の消化管への移送の遅れとして定量した。α-Synuclein線維を含む餌で飼育したハエは、成虫においても消化管の機能低下が認められ、食餌からのα-Synuclein凝集の伝播性が示唆された。神経活動の低下をさらに電気生理学に記録することを試みたが、近傍の筋肉の収縮による運動が激しく、記録を取ることが困難であった。ハエにおいてα-Synuclein凝集の伝播が観察されたことから、今後、PD原因遺伝子変異が炎症性に関与する機序の解明のためのモデルとして応用することを計画している。

研究成果

• [雑誌論文] Is Glial Dysfunction the Key Pathogenesis of LRRK2-Linked Parkinson’s Disease? (2023)
  • 著者名/発表者名: Iseki Tatou、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 13 ページ: 178～178
  • DOI: 10.3390/biom13010178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parkinson disease-associated Leucine-rich repeat kinase regulates UNC-104-dependent axonal transport of Arl8-positive vesicles in Drosophila (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoshita Tsuyoshi、Liu Jun-Yi、Taniguchi Daisuke、Ishii Ryota、Shiba-Fukushima Kahori、Hattori Nobutaka、Imai Yuzuru
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 ページ: 105476～105476
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105476
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathophysiological evaluation of the LRRK2 G2385R risk variant for Parkinson’s disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Tezuka Toshiki、Taniguchi Daisuke、Sano Mariko、Shimada Tomoyo、Oji Yutaka、Tsunemi Taiji、Ikeda Aya、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Ogata Jun、Shiba-Fukushima Kahori、Funayama Manabu、Nishioka Kenya、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: npj Parkinson's Disease 巻: 8 ページ: 97
  • DOI: 10.1038/s41531-022-00367-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α‐Synuclein V15A Variant in Familial Parkinson's Disease Exhibits a Weaker Lipid‐Binding Property (2022)
  • 著者名/発表者名: Daida Kensuke、Shimonaka Shotaro、Shiba‐Fukushima Kahori、Ogata Jun、Yoshino Hiroyo、Okuzumi Ayami、Hatano Taku、Motoi Yumiko、Hirunagi Tomoki、Katsuno Masahisa、Shindou Hideo、Funayama Manabu、Nishioka Kenya、Hattori Nobutaka、Imai Yuzuru
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 37 ページ: 2075～2085
  • DOI: 10.1002/mds.29162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ubiquitination at the lysine 27 residue of the Parkin ubiquitin-like domain is suggestive of a new mechanism of Parkin activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu Jun-Yi、Inoshita Tsuyoshi、Shiba-Fukushima Kahori、Yoshida Shigeharu、Ogata Kosuke、Ishihama Yasushi、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 31 ページ: 2623～2638
  • DOI: 10.1093/hmg/ddac064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurodegeneration-associated mitochondrial proteins, CHCHD2 and CHCHD10?what distinguishes the two? (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Aya、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 10 ページ: 996061
  • DOI: 10.3389/fcell.2022.996061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Manifestations and Molecular Backgrounds of Parkinson's Disease Regarding Genes Identified From Familial and Population Studies (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Kenya、Imai Yuzuru、Yoshino Hiroyo、Li Yuanzhe、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 13 ページ: 764917
  • DOI: 10.3389/fneur.2022.764917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 若年性パーキンソン病原因遺伝子産物Parkinの活性化メカニズムの新規知見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Loss of MPAN-associated C19orf12 causes alteration of lipid metabolism and autophagosome-lysosome trafficking in Drosophila. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiina K, Mori A, Miki Y, Murakami M, Ueno N, Miura Y, Hatano T, Imai Y, Hattori N
  • 学会等名: 8th International symposium on NBIA
  • 国際学会
• [学会発表] Two novel variants in CHCHD2 associate with TDP-43 pathology among amyotrophic lateral sclerosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A, Funayama M, Yoshida M, Li Y, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Meng H, Amo T, Aiba I, Saito Y, Atsuta N, Nakamura R, Tohnai G, Sone J, Izumi Y, Kaji R, Morita M, Taniguchi A, Nishioka K, Imai Y, Sobue G, Hattori N, JaCALS
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Loss of MPAN-associated C19orf12 causes alteration of lipid metabolism in Drosophila. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiina K, Mori A, Miki Y, Murakami M, Ueno N, Miura Y, Hatano T, Imai Y, Hattori N
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Ubiquitination at the lysine 27 residue of the Parkin ubiquitin-like domain is suggestive of a new mechanism of Parkin activation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu J-Y, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Hattori N, Imai Y
  • 学会等名: Neuro2022
• [学会発表] Drosophila VPS13 regulates neuronal synaptic activity and mitochondrial homeostasis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Imai Y, Hattori N
  • 学会等名: Neuro2022
• [学会発表] Screening of lipid species and associated enzymes that participate in α-synuclein aggregation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kasahara R, Ogata J, Shiina K, Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Hattori N, Imai Y
  • 学会等名: MBSJ2022
• [備考] パーキンソン病病態解明研究講座 研究
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/parkinsons_disease/k4.html