白血病最初期における白血病細胞出現機構の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21538
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / 骨髄異形成症候群

研究実績の概要

急性骨髄性白血病の発症過程においては、複数の遺伝子変異が造血幹細胞や造血前駆細胞に蓄積し、前白血病状態を経てから急性骨髄白血病になることが知られている。しかしながら前白血病状態と白血病状態を区別する機構は未だ明らかでは無く、従って前白血病状態から白血病発症に至る鍵となる機構についても同定されていない。本研究課題では、前白血病状態から白血病への進展を再現するモデルマウスを用いて、経時的に骨髄細胞の解析を行うことで、前白血病状態から白血病に至るプロセスを同定し、白血病の初期における新規治療の確立を行う。臨床的に前白血病状態および白血病に反復的に出現するDNMT3A、ASXL1、RUNX1の変異に対応するDnmt3a変異ノックインマウス、Asxl1変異ノックインマウス、Runx1ノックアウトマウスはそれぞれ前白血病状態を生じることを明らかにした。これらともう一つの変異がん遺伝子を強制発現したマウスは白血病を発症することがわかったが、本研究の白血病発症初期の病態解明においては遺伝子導入によるノイズを除くためトランスジェニックマウスでの解析が望ましいと考えられ、Dnmt3a変異 x Kras変異での白血病発症を新たに試みた。今後、ウイルスにより導入し細胞起源を区別できる核酸バーコード配列と単一細胞解析を組み合わせて、白血病発症までの複数の時点で経時的に解析することで、最終的に白血病発症に至った細胞の特徴を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] CCDC88C-FLT3 gene fusion in CD34-positive haematopoietic stem and multilineage cells in myeloid/lymphoid neoplasm with eosinophilia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurihara Y, Mizuno H, Honda A, Shimura A, Fujioka Y, Maki H, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Journal of cellular and molecular medicine 巻: 26 ページ: 950-952
  • DOI: 10.1111/jcmm.17143.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CAMK2G is identified as a novel therapeutic target for myelofibrosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi M, Sasaki K, Kagoya Y, Taoka K, Masamoto Y, Yamazaki S, Arai S, Mizuno H, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 6 ページ: 1585-1597
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003303.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dnmt3a R878C induces expansion of quiescent hematopoietic stem cell pool (2022)
  • 著者名/発表者名: Higo T, Suzuki Y, Sato M, Koya J, Mizuno H, Miyauchi M, Masamoto Y, Kataoka K, Sumitomo Y, Tsuruta-Kishino T, Sato T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2022.02.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evi1 upregulates Fbp1 and supports progression of acute myeloid leukemia through pentose phosphate pathway activation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuno H, Koya J, Masamoto Y, Kagoya Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 4112-4126
  • DOI: 10.1111/cas.15098.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss-of-function mutations in BCOR contribute to chemotherapy resistance in acute myeloid leukemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Honda A, Koya J, Yoshimi A, Miyauchi M, Taoka K, Kataoka K, Arai S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2021.07.005
  • 査読あり
• [学会発表] HMGA1 is upregulated in myelodysplastic syndromes and blocks myeloid differentiation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazutoshi Ebisawa, Yosuke Masamoto, Mineo Kurokawa
  • 学会等名: 第44回 日本分子生物学会学術総会
• [学会発表] Intrapatient Complex Transcriptional Responses to Conventional Chemotherapy in Relapsed Acute Myeloid Leukemia Revealed By Single Cell RNA-Seq Analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Mizuno, Akira Honda, Mineo Kurokawa
  • 学会等名: 63rd ASH annual meeting
• [学会発表] eukaryotic translation initiation factor 4B interacts with CAMK2G and promotes proliferation of cells in myelofibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Ken Sasaki, Kazuki Taoka Yosuke Masamoto, Hideaki Mizuno, Mineo Kurokawa
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] eIF4B is a novel target of CAMK2G and promotes proliferation of malignant cells in myelofibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Ken Sasaki, Tadayuki Ogawa, Hideaki Mizuno, Mineo Kurokawa
  • 学会等名: 63rd ASH annual meeting
• [学会発表] シングルセルRNAシークエンスに基づくAMLの治療反応の多様性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 水野秀明、本田晃、黒川峰夫
  • 学会等名: 第83回 日本血液学会学術総会