新規単一細胞解析技術を用いた、段階的・階層的な変異獲得によるがん発症過程の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21546
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小川 誠司 京都大学, 医学研究科, 教授 (60292900)
• 研究分担者: 昆 彩奈 京都大学, 医学研究科, 助教 (20772403)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• キーワード: 単一細胞シーケンス / 遺伝子変異 / クローン進化 / 白血病

研究実績の概要

がんの発症における新たな変異獲得によるクローン選択の過程は、ランダムな過程ではなく、発症以前に生じた変異や環境に依存すると考えられているが、その分子論的基盤は十分に理解されていない。本研究では、代表的ながんである白血病において有意に共存しやすい組み合わせの遺伝子変異に焦点をあてて、同一の遺伝子変異の組み合わせを有するものの、変異の獲得順序の違うマウスモデルを構築し、変異の獲得順序やクローン間相互作用がクローン進化メカニズムの過程に及ぼす影響について多角的に理解することを目的としている。
本年度は、”Chromatin-spliceosome”グループと呼ばれる予後不良の同一の病型グループに分類され、さらに互いに有意に共存しやすく、変異獲得順序に一定のヒエラルキー（階層性）があることを我々が明らかとした遺伝子変異 (SRSF2、STAG2、RUNX1、ASXL1の変異)に着目した。今年度は、Stag2 + Asxl1、Stag2 + Srsf2ダブルミュータントマウスをそれぞれ作出し、造血系の表現型を精査することを通じて、両変異の協調によるMDS発症メカニズムの解明を進めた。前年度に引き続き、造血幹細胞をex vivoで増幅し、上述のドライバー遺伝子についてCRISPR/Cas9システムを用いてノックアウトするシステムの確立を進めた。同一の遺伝子変異の組み合わせを有するものの、変異の獲得順序の違うマウスモデルの構築に向けて順調に研究を進めることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Co-mutation pattern, clonal hierarchy, and clone size concur to determine disease phenotype of SRSF2(P95)-mutated neoplasms. (2021)
  • 著者名/発表者名: Todisco G, Creignou M, Galli A, Guglielmelli P, Rumi E, Roncador M, Rizzo E, Nannya Y, Pietra D, Elena C, Bono E, Molteni E, Rosti V, Catricala S, Sarchi M, Dimitriou M, Ungerstedt J, Vannucchi AM, Hellstrom-Lindberg E, Ogawa S, Cazzola M, Malcovati L.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 35(8） ページ: 2371-2381
  • DOI: 10.1038/s41375-020-01106-z.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著