分泌性PLA2による新しいエクソソームバイオロジーの構築

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21550
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 幸谷 愛 東海大学, 医学部, 教授 (00517477)
• 研究分担者: 村上 誠 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (60276607)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• キーワード: 細胞外小胞 / リンパ腫 / s PLA2

研究実績の概要

エクソソーム等の細胞外微粒子（EV）は、内包物であるタンパク質や小分子RNAをがん細胞から周辺あるいは遠隔の細胞へと輸送することにより、がんの増殖や転移に有利な組織微小環境をもたらすと従来考えられてきた。ヒト化マウスのEBVリンパ腫組織において、分泌性ホスホリパーゼA2 (sPLA2) の一種であるsPLA2-XがM2様マクロファージに発現誘導されることを見出した。リンパ腫由来EVは親細胞と比較してリン脂質中のω3/ω6脂肪酸比が高く、またω3/ω6脂肪酸に由来する多くの脂質メディエーターを含んでいた。in vitroにおいて、sPLA2-XはEVのリン脂質を加水分解して脂肪酸やリゾリン脂質を遊離し、RvD2（DHA代謝物）やLPA（リゾリン脂質代謝物）などの脂質メディエーターの産生を亢進した。sPLA2-X処理EVは小型化・凝集・融合し、標的マクロファージに取り込まれやすく、脂質受容体シグナルを増強し、IL-10の発現を促進した。それと共に、リゾリン脂質、主にLPAを介して、細胞に直接的に接着することによって、GPCRを活性化することを見出した。この効果は既存のEV生物学における標的細胞に取り込まれて機能するという概念を覆すもので、EVの生物学的効果、作用機序の多彩さを明らかにし、大きなインパクトを与え、Cell Metabolismに発表され、冒頭に紹介がついた。

研究成果

• [雑誌論文] Human hepatocyte-derived extracellular vesicles attenuate the carbon tetrachloride-induced acute liver injury in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Kakizaki, Yuichiro Yamamoto, Shunya Nakayama, Kazuaki Kameda, Etsuko Nagashima, Masatoshi Ito, Takashi Suyama, Yumi Matsuzaki, Tetsuhiro Chiba, Hideaki Sumiyoshi, Yutaka Inagaki, Ai Kotani
  • 雑誌名: Cell death & disease 巻: 12(11) ページ: 2021
  • DOI: 10.1038/s41419-021-04204-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ignificance of trogocytosis and exosome-mediated transport in establishing and maintaining the tumor microenvironment in lymphoid malignancies. Journal of clinical and experimental hematopathology (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaharu Kawashima, Hiroshi Higuchi, Ai Kotani
  • 雑誌名: J Clin Exp Hematop. 巻: 61 ページ: 192-201
  • DOI: 10.3960/jslrt.21005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic and phospholipidomic characterization of extracellular vesicles inducing tumor microenvironment in Epstein-Barr virus-associated lymphomas. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Kudo K, Higuchi H, Otsuka H, Tanaka M, Fukunishi N, Araki T, Takamatsu M, Ino Y, Kimura Y, Kotani A.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 35 ページ: e21505,
  • DOI: 10.1096/fj.202002730R.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-coding RNAs and lipids mediate the function of extracellular vesicles in cancer cross-talk. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kotani A, Ito M, Kudo K.
  • 雑誌名: Semin Cancer Biol. 巻: 74 ページ: 121-133
  • DOI: 10.1016/j.semcancer.2021.04.017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rap1 is essential for B-cell locomotion, germinal center formation and normal B-1a cell population. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishihara S, Sato T, Sugioka R, Miwa R, Saito H, Sato R, Fukuyama H, Nakajima A, Sawai S, Kotani A, Katagiri K.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 12 ページ: 624419
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.624419.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [産業財産権] 多価不飽和脂肪酸及び／又はリゾリン脂質を表面に有する細胞外小胞 (2021)
  • 発明者名: 幸谷 愛、村上誠、 工藤海、中山駿矢
  • 権利者名: 東海大学 東京 大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-121246
• [産業財産権] 劇症型ＮＫ白血病に対する治療標的の同定 (2021)
  • 発明者名: 幸谷愛、宮竹佑治
  • 権利者名: 東海大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-180891