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2020 年度 実施状況報告書

収斂進化の概念を活用したACE2蛋白製剤による新しい循環器疾患治療薬の開発研究

研究課題

研究課題/領域番号 20K21566
研究機関秋田大学

研究代表者

久場 敬司  秋田大学, 医学系研究科, 教授 (10451915)

研究期間 (年度) 2020-07-30 – 2022-03-31
キーワードACE2 / アンジオテンシン / 急性呼吸窮迫症候群 / 敗血症 / 血管透過性 / SARS-CoV-2
研究実績の概要

急性呼吸窮迫症候群(ARDS)における急性循環不全、呼吸不全に対するACE2様酵素B38-CAPの効果を検討するために、マウスの盲腸結紮穿刺(CLP)による敗血症性腹膜炎モデルならびに塩酸吸引によるARDSモデルでB38-CAPの治療効果を検討した。CLPにより敗血症を誘導したマウスでは全身性の炎症に伴いARDSを発症し、5日以内にマウスは全例死亡したが、B38-CAPの投与は有意に生存率を改善した。CLP後48時間の時点で解析を行ったところ、B38-CAP投与群では、肺水腫や肺病理での炎症所見が顕著に改善していた。また、塩酸吸引によるARDSモデルでも、B38-CAP投与群では、肺水腫、肺の炎症ならびに炎症性サイトカインの産生が顕著に抑制され、呼吸機能の低下も有意に改善された。この時、内因性ACE2の発現を調べたところ、ARDS肺ではACE2蛋白の発現量が有意に減少していた。血漿中のアンジオテンシンII(Ang II)を測定したところ、B38-CAPはARDSによるAng II濃度の上昇を顕著に低下させていたことから、B38-CAPのACE2活性が血管保護や血管透過性抑制により治療効果を発揮したと考えられた。また、COVID-19肺炎重症化モデルとして、塩酸吸引とSARS-CoV-2のSpike組換え蛋白によるARDSモデルの検討も進め、Spike組換え蛋白によりACE2蛋白の発現が抑制されることを見出した。さらに、B38-CAP組換え蛋白の毒性ならびに抗原性を検討したところ、血液中の肝機能や腎機能のマーカーに異常を認めず、マウス血清中のB38-CAPに対する抗体も検出できなかったことから、異種蛋白による毒性や免疫原性は低いと考えらられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

循環呼吸不全の実験動物モデルにおいて、ACE2様酵素の治療効果ならびにその作用機序を順調に解明している。

今後の研究の推進方策

COVID-19における循環呼吸不全に対するB38-CAPの治療効果をハムスターあるいはヒトACE2 TgマウスのSARS-CoV-2感染モデルで検討する。また、B38-CAPを内因性ACE2に局在するような蛋白改変を行うことにより病変局所でのACE2活性を上昇させるための検討も進める。B38-CAPのB38-CAPが微生物由来蛋白であるので、プロバイオティクスのアプローチとして乳酸菌ベクターを用いた遺伝子治療についても検討を進める。

次年度使用額が生じた理由

今年度に実施予定であったRNA-seq解析の実験が遅れて年度内実施に間に合わなかったため、次年度使用額が生じた。翌年に当該実験を実施するために使用する予定である。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件) 産業財産権 (1件)

  • [国際共同研究] The University of Hong Kong(中国)

    • 国名
      中国
    • 外国機関名
      The University of Hong Kong
  • [雑誌論文] Clonal hematopoiesis in adult pure red cell aplasia2021

    • 著者名/発表者名
      Fujishima N, Kohmaru J, Koyota S, Kuba K, Saga T, Omokawa A, Moritoki Y, Ueki S, Ishida F, Nakao S, Matsuda A, Ohta A, Tohyama K, Yamasaki H, Usuki K, Nakashima Y, Sato S, Miyazaki Y, Nannya Y, Ogawa S, Sawada K, Mitani K, Hirokawa M
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 ページ: 2253

    • DOI

      10.1038/s41598-021-81890-5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 種を超えて保存されたACE2様酵素B38-CAPの循環器疾患への治療応用2021

    • 著者名/発表者名
      久場敬司
    • 雑誌名

      BIO Clinica

      巻: 36 ページ: 228-230

  • [雑誌論文] Virus database annotations assist in tracing information on patients infected with emerging pathogens2020

    • 著者名/発表者名
      Nakashima Akiko、Takeya Mitsue、Kuba Keiji、Takano Makoto、Nakashima Noriyuki
    • 雑誌名

      Informatics in Medicine Unlocked

      巻: 21 ページ: 100442~100442

    • DOI

      10.1016/j.imu.2020.100442

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Eosinophils promote corneal wound healing via the 12/15‐lipoxygenase pathway2020

    • 著者名/発表者名
      Ogawa Mamoru、Ishihara Tomoaki、Isobe Yosuke、Kato Taiga、Kuba Keiji、Imai Yumiko、Uchino Yuichi、Tsubota Kazuo、Arita Makoto
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 34 ページ: 12492~12501

    • DOI

      10.1096/fj.202000483R

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The CCR4-NOT complex maintains liver homeostasis through mRNA deadenylation2020

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Akinori、Suzuki Toru、Soeda Shou、Takaoka Shohei、Kobori Shungo、Yamaguchi Tomokazu、Mohamed Haytham Mohamed Aly、Yanagiya Akiko、Abe Takaya、Shigeta Mayo、Furuta Yasuhide、Kuba Keiji、Yamamoto Tadashi
    • 雑誌名

      Life Science Alliance

      巻: 3 ページ: e201900494

    • DOI

      10.26508/lsa.201900494

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] m6A demethylase ALKBH5 promotes proliferation of esophageal squamous cell carcinoma associated with poor prognosis2020

    • 著者名/発表者名
      Nagaki Yushi、Motoyama Satoru、Yamaguchi Tomokazu、Hoshizaki Midori、Sato Yusuke、Sato Teruki、Koizumi Yukio、Wakita Akiyuki、Kawakita Yuta、Imai Kazuhiro、Nanjo Hiroshi、Watanabe Hiroyuki、Imai Yumiko、Minamiya Yoshihiro、Kuba Keiji
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 25 ページ: 547~561

    • DOI

      10.1111/gtc.12792

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury2020

    • 著者名/発表者名
      Minato T, Hoshizaki M, Yamaguchi T, Nirasawa S, Asaka MN, Kamada H, Yuen KM, Kawaoka Y, Yasutomi Y, Imai Y, Kuba K, et al.
    • 雑誌名

      researchsquare.com/article/rs-124634/v1

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.21203/rs.3.rs-124634/v1

    • オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 新規微生物由来酵素B38-CAPはACE2活性により高血圧と心不全を改善する2020

    • 著者名/発表者名
      湊隆文,久場敬司
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 38 ページ: 2371-2374

  • [雑誌論文] 微生物由来の新規ACE2様酵素による循環器疾患症状の改善2020

    • 著者名/発表者名
      久場敬司,韮澤悟
    • 雑誌名

      BIOSCIENCE & INDUSTRY

      巻: 78 ページ: 512-513

  • [学会発表] CCR4-NOT Deadenylase Complex Controls the Expression of Autophagy Genes and Prevents Atg7-Dependent Cell Death in the Heart2021

    • 著者名/発表者名
      山口 智和, 鈴木 享, 佐藤 輝紀, 高橋 明格, 山本 雅, 今井 由美子, 久場 敬司
    • 学会等名
      第85回 日本循環器学会学術集会
  • [学会発表] Suppression of SARS-CoV-2-induced lung injury by ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP in COVID-19 mouse model2021

    • 著者名/発表者名
      Tomokazu Yamaguchi, Takafumi Minato, Midori Hoshizaki, Masamitsu N Asaka, Satoru Nirasawa, Mayumi Niiyama, Masaki Imai, Saori Takahashi, Daichi Utsumi, Jianbo An, Satoshi Nagata, Haruhiko Kamada, Yoshihiro Kawaoka, Yasuhiro Yasutomi, Yumiko Imai, Keiji Kuba
    • 学会等名
      第94回 日本薬理学会
  • [学会発表] ACE2酵素活性によるCOVID-19急性肺傷害の治療2021

    • 著者名/発表者名
      久場敬司
    • 学会等名
      第5回理論免疫学ワークショップ
  • [学会発表] 呼吸循環器疾患とRNA制御因子2020

    • 著者名/発表者名
      久場敬司
    • 学会等名
      Cardiology Research & Clinical seminar
  • [学会発表] m6A demethylase ALKBH5 promotes proliferation of esophageal squamous cell carcinoma associated with poor prognosis.2020

    • 著者名/発表者名
      Yushi Nagaki, Keiji Kuba
    • 学会等名
      第79回 日本癌学会
  • [学会発表] 微生物由来のACE2様酵素B38-CAPはマウスにおける 心臓のリモデリングと機能不全を改善する2020

    • 著者名/発表者名
      湊 隆文, 山口 智和, 佐藤 輝紀, 韮澤 悟, 今井 由美子, 高橋 砂織, 渡邊 博之, 久場 敬司
    • 学会等名
      第71回 日本薬理学会北部会
  • [学会発表] B38-CAP is a bacteria-derived carboxypeptidase which resembles SARS-CoV-2 receptor ACE2 enzyme activity and suppresses hypertension and cardiac dysfunction in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Teruki Sato, Takafumi Minato, Satoru Nirasawa, Tomokazu Yamaguchi, Hiroyuki Watanabe, Yumiko Imai, Saori Takahashi, Keiji Kuba
    • 学会等名
      NIPS International meeting, HOLISTIC UNDERSTANDING OF CARDIOVASCULAR SYSTEM BY MECHANISTIC ANALYSIS OF PHYSIOLOGICAL AND PATHOLOGICAL CONDITIONS
    • 国際学会
  • [産業財産権] 原核微生物由来ポリペプチドを含有する肺損傷および障害を処置または予防するための医薬組成物2020

    • 発明者名
      久場敬司、今井由美子
    • 権利者名
      秋田大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      270717

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公開日: 2021-12-27  

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