収斂進化の概念を活用したACE2蛋白製剤による新しい循環器疾患治療薬の開発研究

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21566
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 久場 敬司 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (10451915)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• キーワード: ACE2 / 急性呼吸窮迫症候群 / 敗血症 / 血管透過性 / SARS-CoV-2

研究実績の概要

急性呼吸窮迫症候群(ARDS)における急性循環不全、呼吸不全に対するACE2様酵素B38-CAPの治療応用の実践を目指すために、ハムスターのSARS-CoV-2感染による呼吸循環不全に対する効果を検討した。SARS-CoV-2感染により急性肺傷害をきたし、サイトカイン発現上昇、炎症の悪化、肺循環不全による肺浮腫が見られたが、これに対しB38-CAP投与によりCOVID-19の急性肺傷害、循環不全を顕著に改善した (Nature Communications 2021)。また前年度の解析でB38-CAP組換え蛋白の全身投与による毒性や抗原性認められず、異種蛋白であることによる毒性や免疫原性は低いと考えられたが、実際のヒトへの全身投与では予想外の副作用が生じる可能性が考えられる。そこで、B38-CAPを全身投与ではなく呼吸器系の局所への吸入投与による呼吸不全の改善効果を検討した。塩酸吸引による誤嚥性肺炎を模倣したARDSモデルでB38-CAPのエアロゾル吸入の治療効果を検討した。塩酸吸引によるARDSモデルにおいて、B38-CAP吸入投与群のマウスでは、肺水腫、肺の炎症ならびに炎症性サイトカインの産生が顕著に抑制された（論文投稿準備中）。さらにハムスターのSARS-CoV-2感染のARDSモデルでもB38-CAP吸入投与は病態改善効果を示した。また、ACE2様酵素活性に加え、SARS-CoV-2の細胞内侵入を防ぐ目的でB38-CAPとSpikeのACE2受容体結合領域との融合組換え蛋白を作製するための検討も行った。よって、ACE2様酵素を用いた急性循環不全、呼吸不全に対する実践的な治療技術の基盤を構築できた。

研究成果

• [国際共同研究] University of British Columbia(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of British Columbia
• [国際共同研究] The University of Hong Kong(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: The University of Hong Kong
• [国際共同研究] Ludwig Maximilians University of Munich(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Ludwig Maximilians University of Munich
• [雑誌論文] ACE2の循環器疾患および感染症における意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 雑誌名: CARDIAC PRACTICE 巻: 2 ページ: 36~41
• [雑誌論文] Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) in the Pathogenesis of ARDS in COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuba Keiji、Yamaguchi Tomokazu、Penninger Josef M.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 732690
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.732690
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Hoshizaki M, Minato T, Nirasawa S, Asaka MN, Niiyama M, Imai M, Uda A, Chan JF, Takahashi S, An J, Saku A, Nukiwa R, Utsumi D, Kiso M, Yasuhara A, Poon VK, Chan CC, Fujino Y, Motoyama S, Nagata S, Penninger JM, Kamada H, Yuen KY, Kamitani W, Maeda K, Kawaoka Y, Yasutomi Y, Imai Y, Kuba Keiji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 6791
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27097-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Highly susceptible SARS-CoV-2 model in CAG promoter?driven hACE2-transgenic mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Asaka Masamitsu N.、Utsumi Daichi、Kamada Haruhiko、Nagata Satoshi、Nakachi Yutaka、Yamaguchi Tomokazu、Kawaoka Yoshihiro、Kuba Keiji、Yasutomi Yasuhiro
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 6 ページ: e152529
  • DOI: 10.1172/jci.insight.152529
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Incomplete antiviral treatment may induce longer durations of viral shedding during SARS-CoV-2 infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Kim Kwang Su、Iwanami Shoya、Oda Takafumi、Fujita Yasuhisa、Kuba Keiji、Miyazaki Taiga、Ejima Keisuke、Iwami Shingo
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 4 ページ: e202101049
  • DOI: 10.26508/lsa.202101049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suv4-20h2 protects against influenza virus infection by suppression of chromatin loop formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiimori Masami、Ichida Yu、Nukiwa Ryota、Sakuma Toshie、Abe Haruka、Kajitani Rei、Fujino Yuji、Kikuchi Akira、Kawamura Takeshi、Kodama Tatsuhiko、Toyooka Shinichi、Shirahige Katsuhiko、Schotta Gunnar、Kuba Keiji、Itoh Takehiko、Imai Yumiko
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 ページ: 102660
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102660
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SARS-CoV-2とRAS/ACE2 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 雑誌名: Thrombosis Medicine 巻: 11 ページ: 32=36
• [雑誌論文] COVID-19の発症機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 雑誌名: 月刊心臓 巻: 53 ページ: 1
• [学会発表] COVID-19のARDS/急性肺傷害に対するACE2酵素活性の治療効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 第１７回霊長類医科学フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] ACE2酵素活性による COVID-19 急性肺傷害の治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会シンポジウム1S10e
• [学会発表] ACE2酵素B38-CAPの循環呼吸器疾患への治療応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 創薬薬理フォーラム 第69回談話会
  • 招待講演