エンドソームリサイクル病の提案：エンドソームリサイクルの破綻による疾患発症機構

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21583
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 齋藤 伸治 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (00281824)
• 研究分担者: 大石 久史 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30375513)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• キーワード: retriever / retromer / VPS35L / エンドソームリサイクル

研究実績の概要

私たちが世界で初めてRitscher-Schinzel症候群(RSS)様症候群の新規原因遺伝子として同定したVPS35Lについて、臨床的およびモデルマウスを用いた研究を実施した。臨床面では、当初報告した同胞例2例に加えて、日本人例1例を同定し、さらに、Genematcherにより国際的データシェアを行い、フランス人1例およびオランダ人1例を同定した。計5例を集積したことにより、VPS35L関連RSSの疾患概念を確立した。これらの成果は現在国際共同研究として投稿に至った。
モデルマウスの解析については、VPS35Lノックアウトマウスは胎生致死であるために、複数のコンディショナルノックアウト(cKO)マウスの作成を行なった。骨筋肉の症状の解析のために、中胚葉系のcKOとして、Prx1-VPS35L cKOマウスを作成し、詳細に検討を行った。Prx1-VPS35L cKOマウスはヒト患者の症状が骨の変化が強かったにもかかわらず、筋力低下を中心としる筋症状が中心であった。その病態を明らかにするために、病理学的解析を行い、線維性脂肪細胞（FAP）の機能障害が関わっている所見を得た。現在、Prx1-VPS35L cKOマウスからFAPを単離してRNAseq解析を行っている。神経特異的ノックアウトマウスとしてNestin-VPS35L cKOマウスを作成した。Nestin-VPS35L cKOマウスは小頭症を示し、病態を再現することに成功した。Nestin-VPS35L cKOマウスは水頭症を高率に合併した。Nestin-VPS35L cKOマウスでは神経遊走が遅延し、VPS35Lの神経幹細胞における役割が示唆された。これらの実験により、様々な臓器発生におけるVPS35Lの役割を解析する基盤の作成ができた。

研究成果

• [雑誌論文] Hemorrhagic shock and encephalopathy syndrome in a patient with a de novo heterozygous variant in KIF1A (2022)
  • 著者名/発表者名: Isobe Kouji、Ieda Daisuke、Miya Fuyuki、Miyachi Rieko、Otsuji Shiomi、Asai Masami、Tsunoda Tatsuhiko、Kosaki Kenjiro、Hattori Ayako、Saitoh Shinji、Mizuno Mihoko
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 44 ページ: 249～253
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2021.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] <i>Itpr1</i> regulates the formation of anterior eye segment tissues derived from neural crest cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Akira、Ohyama Kaname、Tanimura Susumu、Matsuda Katsuya、Kishino Tatsuya、Negishi Yutaka、Asahina Naoko、Shiraishi Hideaki、Hosoki Kana、Tomiwa Kiyotaka、Ishihara Naoko、Mishima Hiroyuki、Mori Ryoichi、Nakashima Masahiro、Saitoh Shinji、Yoshiura Koh-ichiro
  • 雑誌名: Development 巻: 148 ページ: dev188755
  • DOI: 10.1242/dev.188755
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of breakpoint‐specific nested polymerase chain reaction for the diagnosis of Emanuel syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Kozue、Kawase Koya、Fujimoto Masanori、Nakamura Yuji、Saitoh Shinji
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 63 ページ: 1534～1536
  • DOI: 10.1111/ped.14644
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of ATR-X syndrome with mitochondrial respiratory chain dysfunction (2021)
  • 著者名/発表者名: Aiba Kaori、Nakamura Yuji、Sugimoto Mari、Yatsuka Yukiko、Okazaki Yasushi、Murayama Kei、Ohtake Akira、Yokochi Kenji、Saitoh Shinji
  • 雑誌名: European Journal of Medical Genetics 巻: 64 ページ: 104251～104251
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2021.104251
• [雑誌論文] Peripheral nerves are involved in hypomyelinating leukodystrophy-3 caused by a homozygous AIMP1 variant (2021)
  • 著者名/発表者名: Hori Ikumi、Ieda Daisuke、Ito Shogo、Ebe Seimi、Nakamura Yuji、Ohashi Kei、Aoyama Kohei、Hattori Ayako、Kokubo Minoru、Saitoh Shinji
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 43 ページ: 590～595
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2020.12.008
• [学会発表] Biallelic VPS35L pathogenic variants cause 3C/Ritscher-Scinzel-like syndrome: Description of two novel cases confirming the pathogenicity and clinical diversity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Otsuji S, Kato K, Lequesne CH, Mizuno S, Rio M, Miyatake S, Nishio Y, Matsumoto N, Cormier-Daire V, Saitoh S
  • 学会等名: American Society of Human Genetics Virtual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] ミトコンドリアホスホリパーゼPNPLA8機能喪失は神経系細胞においてミトコンドリアダイナミクス異 常を引き起こす. (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村勇治、嶋田逸誠、加藤洋一、齋藤伸治
  • 学会等名: 第66回日本人類遺伝学会
• [学会発表] NAA15遺伝子の変異に伴う重度知的発達症ならびに自閉スペクトラム症の男児の一例. (2021)
  • 著者名/発表者名: 大橋圭、川岡奈緒実、谷合弘子、三宅紀子、松本直通、齋藤伸治
  • 学会等名: 第63回日本小児神経学会学術集会