皮膚組織の受容体結合性機能制御蛋白による心血管腎臓病の新規病態連関制御機構の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21606
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 田村 功一 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40285143)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2023-03-31
• キーワード: 臓器連関 / 皮膚 / 受容体 / 循環調節 / 血圧

研究実績の概要

本研究計画における動物実験系での検討を主体に進めた。内容としては、１）高血圧・腎臓病モデル動物におけるATRAP発現調節の解析、２）皮膚組織局所でのATRAP発現調節による心血管腎臓病制御の検討、に関する解析を遂行した。１）高血圧・腎臓病モデル動物におけるATRAP発現調節の解析では、自然発症高血圧ラット(SHR)、5/6腎臓摘出・腎障害薬剤負荷による慢性腎臓病モデルラットにおける皮膚・皮下組織局所ATRAP発現(mRNA・蛋白)と血圧(テレメトリ法による直接測定)・腎機能(クレアチニン クリアランス法による測定)との関連性の検討を進めている。また、２）皮膚・皮下組織局所でのATRAP発現調節による心血管腎臓病制御の検討(2021-22年度)では、作製済のATRAP-floxedマウスを利用して皮膚ケラチノサイト特異的ATRAP低発現マウス(K14-Cre+/ATRAPfl/fl マウス)及び皮膚ケラチノサイト特異的ATRAP高発現トランスジェニックマウス(K14-ATRAP TGマウス)を作製し、皮膚組織のATRAP発現調節によるアンジオテンシンII刺激による高血圧と心血管障害、及び5/6腎臓摘出・腎障害物質負荷による慢性腎臓病の制御が実現できるかどうかについて検討を進めている。また、臨床的検討として、３）ヒト皮膚組織でのATRAP発現と高血圧、心血管障害、及び慢性腎臓病との関連性の検討のための準備も進めている。本研究内容については、横断的解析臨床研究(初回承認番号: B190500008；UMIN ID: 000035688)として、すでに横浜市立大学倫理審査委員会に申請して承認を得ている。本研究項目では、20歳以上の手術適応の直腸癌患者を対象とし、ストマ造設時に廃棄する腹部皮膚組織を収集して研究を行うものであり、こちらも進めていきたい。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

昨年度は、本学附属病院は新型コロナ感染症（COVID-19）パンデミックに対する医療体制の神奈川モデルにおいて高度医療機関としてかなりのエフォートを割いて対応している。神奈川県におけるCOVID-19全般への対応として、地域との連携・協力のもと、医療崩壊を防ぐための現場起点の医療体制「神奈川モデル・ハイブリッド版」の体制整備が進められている。その中で、研究代表者は、透析中COVID-19患者への対応向上のために、神奈川県健康医療局 保健医療部がん・疾病対策課へ精力的に協力・連携し、重症化の高リスクとされる透析中COVID-19患者の透析医療機関・クリニック間での入院調整を行うための病床利用状況把握システム（透析版KINTONE）を2020年6月に立ち上げた。また患者数増加のために透析医療機関・クリニック間での入院調整が困難な場合などには、県内４ブロックに基幹となる調整機関を置き、各基幹調整機関の腎臓・透析専門医がコーディネーターとして行政と随時連携し、入院調整を行う体制（神奈川モデル-ハイブリッドCOVID-19透析版KINTONE体制）を構築した。この神奈川県での「透析コロナ患者受入医療機関」の体制（神奈川モデル-ハイブリッドCOVID-19透析版KINTONE体制）とその運用の成果・課題等については今後学会や論文などにおいても報告させていただく予定である。COVID-19パンデミック第三波の際の状況としては、例えば研究代表者は、神奈川モデル-ハイブリッドCOVID-19透析版KINTONE 調整機関のコーディネーターとして、2020年の年末から2021年2月初旬頃まで1日も休みが取れず、基本は朝から夜まで大学にて多くの時間を調整待機・調整業務に費やす状況の連続となったような状況であった。

今後の研究の推進方策

神奈川県におけるCOVID-19全般への対応として、地域との連携・協力のもと、医療崩壊を防ぐための現場起点の医療体制「神奈川モデル・ハイブリッド版」における高度医療機関として、早くも第４波に見舞われている状況では、今後も当面の間は、神奈川県におけるCOVID-19全般への対応として、地域との連携・協力のもと、医療崩壊を防ぐための現場起点の医療体制「神奈川モデル・ハイブリッド版」への協力業務にも鋭意取り組まざるを得ない。一方、今求められている健康長寿のさらなる向上にとっての課題は、高血圧・脳心血管病・腎臓病の克服である。これらの３つの病態は互いに密接に連関し共通の病態基盤を有しており、一体的に“心血管腎臓病(病態連関病)”として捉えることができる。共通の病態基盤における主要な循環調節系がレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAA系)であり、RAA系の活性制御は“心血管腎臓病(病態連関病)”の克服のために重要である。本研究では、外的環境に対する防御機能を担う皮膚組織について、「腎臓組織と共通の構造上の特徴を有し、RAA系構成要素遺伝子の発現が認められる」こと、「心血管腎臓病(病態連関病)の惹起物質(アンジオテンシンII)に対する受容体(AT1受容体)への新規結合蛋白ATRAPの発現が認められる」ことに着目して進めるものであり、上記コロナ対応と並行しつつも、研究室の研究体制も活用して本研究の推進に向けてなお一層精力的に取り組みたい。

次年度使用額が生じた理由

令和２年度の状況については、研究代表者は、高リスクの透析中COVID-19患者への対応向上のために、神奈川県健康医療局 保健医療部がん・疾病対策課へ精力的に協力・連携し、重症化の高リスクとされる透析中COVID-19患者の透析医療機関・クリニック間での入院調整を行うための病床利用状況把握システム（透析版KINTONE）を2020年6月に立ち上げ、各基幹調整機関の腎臓・透析専門医がコーディネーターとして行政と随時連携し、入院調整を行う体制を構築した。この神奈川県での「透析コロナ患者受入医療機関」の体制（神奈川モデル-ハイブリッドCOVID-19透析版KINTONE体制）の運用へのエフォートをかなり割かねばならない状況となり、COVID-19パンデミック第三波の際には、研究代表者は、神奈川モデル-ハイブリッドCOVID-19透析版KINTONE 調整機関のコーディネーターとして、2020年の年末から2021年2月初旬頃まで1日も休みが取れず、基本は朝から夜まで大学にて多くの時間を調整待機・調整業務に費やす状況の連続となったような状況であった。令和3年度の状況については、神奈川モデル-ハイブリッドCOVID-19透析版KINTONE体制の運用状況がかなり改善・向上しているため、上記コロナ対応と並行しつつも、研究室の研究体制も活用して本研究の推進に向けてなお一層精力的に取り組みたい。

研究成果

• [雑誌論文] Tissue xanthine oxidoreductase activity in a mouse model of aristolochic acid nephropathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: 12.Ishii T, Kumagae T, Wakui H, Urate S, Tanaka S, Abe E, Suzuki T, Yamaji T, Kinguchi S, Kobayashi R, Haruhara K, Nakamura T, Kobayashi S, Tamura K.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio. 巻: 11 ページ: 507-518
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13083
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of aldosterone and blood pressure with the risk for cardiovascular events after treatments in primary aldosteronism. (2021)
  • 著者名/発表者名: 1.Haze T, Hirawa N, Yano Y, Tamura K, Kurihara I, Kobayashi H, Tsuiki M, Ichijo T, Wada N, Katabami T, Yamamoto K, Oki K, Inagaki N, Okamura S, Kai T, Izawa S, Yamada M, Chiba Y, Tanabe A, Naruse M.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 324 ページ: 84-90
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.03.033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-stratified comparison of clinical outcomes between medical and surgical treatments in patients with unilateral primary aldosteronism. (2021)
  • 著者名/発表者名: 2.Nakamaru R, Yamamoto K, Akasaka H, Rakugi H, Kurihara I, Yoneda T, Ichijo T, Katabami T, Tsuiki M, Wada N, Yamada T, Kobayashi H, Tamura K, Ogawa Y, Kawashima J, Inagaki N, Fujita M, Watanabe M, Kamemura K, Okamura S, Tanabe A, Naruse M; JPAS/JRAS Study Group.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 ページ: 6925
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86290-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiovascular and renal outcomes with SGLT-2 inhibitors versus GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and network meta-analysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: 14.Yamada T, Wakabayashi M, Bhalla A, Chopra N, Miyashita H, Mikami T, Ueyama H, Fujisaki T, Saigusa Y, Yamaji T, Azushima K, Urate S, Suzuki T, Abe E, Wakui H, Tamura K.
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol. 巻: 20 ページ: 14
  • DOI: 10.1186/s12933-020-01197-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Relationship between basal sodium intake and the effects of dapagliflozin in albuminuric diabetic kidney disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: 18.Kinguchi S, Wakui H, Ito Y, Kondo Y, Azushima K, Osada U, Yamakawa T, Iwamoto T, Yutoh J, Misumi T, Yasuda G, Yoshii T, Haruhara K, Kobayashi Y, Yamanaka T, Terauchi Y, Tamura K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 ページ: 951
  • DOI: 10.1038/s41598-020-79687-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations Between Changes in Plasma Renin Activity and Aldosterone Concentrations and Changes in Kidney Function After Treatment for Primary Aldosteronism. (2020)
  • 著者名/発表者名: 19.Kobayashi Y, Haze T, Yano Y, Tamura K, Kurihara I, Ichijo T, Yoneda T, Katabami T, Tsuiki M, Wada N, Ogawa Y, Kawashima J, Sone M, Inagaki N, Yamada T, Okamoto R, Fujita M, Kamemura K, Yamamoto K, Izawa S, Tanabe A, Naruse M; JPAS/JRAS Study Group.
  • 雑誌名: Kidney Int Rep. 巻: 5 ページ: 1291-1297
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2020.06.012.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ystematic Review of the Association Between Worsening Renal Function and Mortality in Patients With Acute Decompensated Heart Failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: 19.Yamada T, Ueyama H, Chopra N, Yamaji T, Azushima K, Kobayashi R, Kinguchi S, Urate S, Suzuki T, Abe E, Saigusa Y, Wakui H, Partridge P, Burger A, Bravo CA, Rodriguez MA, Ivey-Miranda J, Tamura K, Testani J, Coca S.
  • 雑誌名: Kidney Int Rep. 巻: 5 ページ: 1486-1494
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2020.06.031.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 受容体結合性機能制御因子ATRAPと心血管腎臓病: Receptor-binding Molecule ATRAP in Cardiovascular and Renal Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: 田村功一
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会(JCS2021) 会長特別企画：臓器連関と心血管腎臓病
  • 招待講演
• [学会発表] Modulation of Renal Sodium Handling and Blood Pressure in Hypertension and Kidney Injury by Receptor Interacting Molecule ATRAP. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamura K
  • 学会等名: 18th Asian Pacific Congress of Nephrology (APCN 2020)
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiovascular outcomes with SGLT2 inhibitors vs. GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes and CKD: A systemic review and network meta-analysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Tamura K, et al.
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2020, 53nd Annual Meeting & Scientific Exposition of American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] 神奈川県内の当教室関連医療機関でのCOVID-19入院患者の検討と第二波に備えた透析患者向け神奈川モデル体制構築について (2020)
  • 著者名/発表者名: 田村功一
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会 総会特別シンポジウム：COVID-19と腎臓病
  • 招待講演
• [備考] 急性心不全に伴う腎機能悪化と予後との関係に新たな知見
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/news/2020/202009yamada_kidney.html
• [備考] Kanagawa RASI COVID-19研究の取り組み
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/news/2020/202008matsuzawa_rasi.html
• [備考] 国際共同研究により、糖尿病および慢性腎臓病患者に対する糖尿病治療薬2種の予防効果の違いを発見
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/news/2020/202101yamada_cad.html