消化器癌に対してゲノム領域選択的に作用する新たなエピゲノム阻害剤の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21625
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 金田 篤志 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10313024)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• キーワード: がん / エピゲノム

研究実績の概要

エピゲノムはDNAメチル化やヒストン修飾などゲノムを修飾し活性化領域、不活化領域を決定している要素である。発生分化や細胞リプログラム等、細胞運命を決定する鍵であり、その異常により癌など様々な疾患が引き起こされる。それゆえエピゲノムを標的とした機能性分子の開発による新たな治療法の基盤創生が求められているが、従来の機能性分子単剤では作用領域がゲノム全体に及び阻害効果が過多となる弊害がある。この問題点を解決する手段として本研究では、DNA配列を認識する小分子ピロール-イミダゾールポリアミド(PIP)を機能性分子に融合させ、作用領域を局所化させる技術開発を行った。ヒストン脱メチル化酵素阻害剤NCD38に対してPIPとの縮合反応ができるようカルボキシル基などを導入した誘導体を作成し報告しているが、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤の構造を大幅に簡略化したプロトタイプ化合物を作成し、同様にヒストン脱アセチル化酵素阻害剤も大幅に簡略化した構造でPIPと縮合し、それぞれ腫瘍細胞へ投与して増殖抑制作用を認めた。投与によるエピゲノム改変は、縮合したPIPが認識する配列が有意に濃縮された領域であった。並行して、標的となるエピゲノム異常領域を同定する解析を進めた。胃癌サブタイプの１つであるEBウイルス陽性胃癌において、EBウイルスゲノムが結合する領域ではヒストン不活化マークH3K9me3が消失し、エンハンサー活性化マーク3K4me1, H3K27acを獲得し、この領域で発現亢進する遺伝子が発癌に寄与することを認めていたが、上咽頭癌や悪性リンパ腫などEBウイルスが関与する他の癌腫においても同様のヒストン修飾変化を認め、また有意に濃縮する配列特性を認めた。これらの塩基配列を認識するPIPと、異常活性化を阻害するヒストンアセチル化酵素阻害剤を縮合した化合物を合成した。

研究成果

• [雑誌論文] Insufficiency of non-canonical PRC1 synergizes with JAK2V617F in the development of myelofibrosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinoda D, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Koide S, Aoyama K, Saraya A, Harada H, Rahmutulla B, Kaneda A, Yamaguchi K, Furukawa Y, Koseki H, Shimoda K, Tanaka T, Sashida G, Iwama A.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 ページ: 452-463
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01402-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic contribution to tumorigenesis of host cells by Epstein-Barr virus infection. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Okabe A, Kaneda A
  • 雑誌名: Chiba Medical J 巻: 98E ページ: 1-7
  • DOI: 10.20776/S03035476-98E-1-P1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cinobufagin inhibits proliferation of acute myeloid leukaemia cells by repressing c-Myc pathway-associated genes (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirasaki Y, Okabe A, Fukuyo M, Rahmutulla B, Mano Y, Seki M, Hoshii T, Namiki T, Kaneda A
  • 雑誌名: Chem Biol Interact 巻: in press ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA Methylation and HPV-Associated Head and Neck Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Kurokawa T, Mima M, Imamoto S, Mizokami H, Kondo S, Okamoto Y, Misawa K, Hanazawa T, Kaneda A.
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 9 ページ: 801
  • DOI: 10.3390/microorganisms9040801
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional analysis of LAT3 in prostate cancer: its downstream target and relationship with androgen receptor (2021)
  • 著者名/発表者名: Rii J, Sakamoto S, Sugiura M, Kanesaka M, Fujimoto A, Yamada Y, Maimaiti M, Ando K, Wakai K, Xu M, Imamura Y, Shindo N, Hirota T, Kaneda A, Kanai Y, Ikehara Y, Anzai N, Ichikawa T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 ページ: 3871-3883
  • DOI: 10.1111/cas.14991
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EZH1/2 inhibition augments the anti-tumor effects of sorafenib in hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe Y, Chiba T, Oshima M, Koide S, Rizq O, Aoyama K, Ao J, Kaneko T, Kanzaki H, Kanayama K, Maeda T, Saito T, Nakagawa R, Kobayashi K, Kiyono S, Nakamura M, Ogasawara S, Suzuki E, Nakamoto S, Yasui S, Mikata R, Muroyama R, Kanda T, Maruyama H, Kato J, Mimura N, Ma A, Jin J, Zen Y, Otsuka M, Kaneda Aら
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 ページ: 21396
  • DOI: 10.1038/s41598-021-00889-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Epigenomic rewiring by EBV infection in nasopharyngeal carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Harue Mizokami, Atsushi Okabe, Masato Mima, Satoru Kondo, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Tomokazu Yoshizaki, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 19th International Symposium on Epstein-Barr Virus and Associated Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Chromatin structural changes induced by direct interactions between EBV and host genome in EBV(+) Burkitt Lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Fujii, Atsushi Okabe, Masaki Fukuyo, Takayuki Hoshii, Bahityar Rahmutulla, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 19th International Symposiumon Epstein-Barr Virus and associated diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular mechanism of carcinogenesis induced by HPV insertion in head and neck squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Masato Mima, Atsushi Okabe, Takuya Nakagawa, Tomoya Kurokawa, Satoru Kondo, Harue Mizokami, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Hoshii Takayuki, Kiyoshi Misawa, Hiroyuki Mineta, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 80th Annual Meeting of Japan Cancer Association
  • 国際学会
• [学会発表] 去勢抵抗性獲得後のエピゲノム変化に由来する前立腺癌の代謝シフトについて (2021)
  • 著者名/発表者名: 金坂 学斗、佐藤 広明、杉浦 正洋、星居 孝之、岡部 篤史、福世 真樹、坂本 信一、小宮 顕、市川 智彦、金田 篤志
  • 学会等名: 第80回日本癌学会総会
• [学会発表] Epigenomic rewiring by episomal binding of Epstein-Barr virus genome in nasopharyngeal carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Harue Mizokami, Atsushi Okabe, Masato Mima, Satoru Kondo, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Tomokazu Yoshizaki, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 80th Annual Meeting of Japan Cancer Association
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-proliferative effect of Cinobufagin on acute myeloid leukemia cells with repression of Myc pathway associated genes (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Hirasaki, Atsushi Okabe, Masaki Fukuyo, Takayuki Hoshii, Motoaki Seki , Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 80th Annual Meeting of Japan Cancer Association
  • 国際学会
• [備考] 分子腫瘍学 - 千葉大学大学院医学研究院・医学部
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moloncol/