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2021 年度 実績報告書

ドライバー遺伝子変異キナーゼのオルガネラ局在安定化機構の解明と新たな治療開発戦略

研究課題

研究課題/領域番号 20K21639
研究機関国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

研究代表者

西田 俊朗  国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 細胞核輸送ダイナミクスプロジェクト, 客員研究員 (40263264)

研究分担者 小幡 裕希  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20609408)
黒川 量雄  国立研究開発法人理化学研究所, 光量子工学研究センター, 専任研究員 (40333504)
研究期間 (年度) 2020-07-30 – 2022-03-31
キーワードドライバー遺伝子 / ゴルジ体 / タンパク分解 / ユビキチン化 / プロテアソーム
研究実績の概要

研究代表者らは、正常では細胞膜でシグナルを発信するKITが、変異KITを持つがん細胞では、低ユビキチン化状態でエンドソームやゴルジ体に停留して下流シグナル分子を恒常的に活性化している事を示した。また肺癌では変異EGFRはエンドソームで活性化している。これら変異体が、分解されず活性化している分子機構や、その分解を促進した場合、どの様な経路や分解機構で代謝されるかは不明である。本研究では、その分子機構を解明し、変異キナーゼ分解誘導による新規治療法開発の可能性を探る。我々は、分子シャペロンHSP90に対する阻害剤 (17AAG等) やHSP90とは別分子を標的とする化合物Aが、ゴルジに局在する消化管間質腫瘍 (GIST) のKITを分解に導くことを見出した。そこで、ゴルジでの変異KITの分解機構の解明を計画した。
これまでにGISTの変異KITの分解経路は、二種類の独立した経路を見出し、定常状態では作動しないことを明らかにした。本年度は、そのメカニズムについての解析を試みた。GIST細胞に化合物Aを処理すると、KITは速やかにリソソームに移行するが、その移行には、KIT自身の活性化が重要であることを示した。今後、分解への経路を明らかにし、オートファゴソーム等と関連性を確認する。一方、HSP90阻害剤を処理すると、KITのリソソームへの移行は認めず、誘導される分解はリソソーム酵素阻害剤 (塩化アンモニウム, クロロキン等) で抑制されない。一方、プロテアソーム阻害剤で分解が抑えられ、現在、プロテアソームタンパク質とKITの相互作用を確認している。
この様にGISTのゴルジ体におけるKITの安定性を支持する機構には、少なくとも二つのメカニズムが存在することが示唆される。現在、肺腺がんの変異EGFRの分解抵抗性についても、解明の実験計画中である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 3件)

  • [雑誌論文] FLT3-ITD transduces autonomous growth signals during its biosynthetic trafficking in acute myelogenous leukemia cells2021

    • 著者名/発表者名
      Yamawaki K, Shiina I, Murata T, Tateyama S, Maekawa Y, Niwa M, Shimonaka M, Okamoto K, Suzuki T, Nishida T, Abe R, Obata Y.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 11 ページ: 22678

    • DOI

      10.1038/s41598-021-02221-2

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gastrointestinal stromal tumours.2021

    • 著者名/発表者名
      Blay, JY., Kang, YK., Nishida, T. von Mehren M.
    • 雑誌名

      Nat Rev Dis Primers

      巻: 7 ページ: 22

    • DOI

      10.1038/s41572-021-00254-5

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Targeted therapy for drug-tolerant persister cells after imatinib treatment for gastrointestinal stromal tumours2021

    • 著者名/発表者名
      Ishida T, Takahashi T, Kurokawa Y, Nishida T, Hirota S, Serada S, Fujimoto M, Naka T, Teranishi R, Saito T, Yamashita K, Tanaka K, Yamamoto K, Makino T, Yamasaki M, Nakajima K, Eguchi H, Doki Y.
    • 雑誌名

      Br J Cancer

      巻: 125 ページ: 1511-1522

    • DOI

      10.3390/cancers13133158

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Recent Progress and Challenges in the Diagnosis and Treatment of Gastrointestinal Stromal Tumors.2021

    • 著者名/発表者名
      Nishida T, Yoshinaga S, Takahashi T, Naito Y.
    • 雑誌名

      Cancers (Basel)

      巻: 13 ページ: 3158

    • DOI

      10.3390/cancers13133158

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Characterization of the large-scale Japanese patient-derived xenograft (J-PDX) library2021

    • 著者名/発表者名
      Yagishita S, Kato K, Takahashi M, Imai T, Yatabe Y, Kuwata T, Suzuki M, Ochiai A, Ohtsu A, Shimada K, Nishida T, Hamada A, Mano H.
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 112 ページ: 2454-2466

    • DOI

      10.1111/cas.14899

    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2022-12-28  

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