| 研究課題/領域番号 |
20K21639
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 |
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研究代表者 |
西田 俊朗 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 細胞核輸送ダイナミクスプロジェクト, 客員研究員 (40263264)
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| 研究分担者 |
小幡 裕希 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20609408)
黒川 量雄 国立研究開発法人理化学研究所, 光量子工学研究センター, 専任研究員 (40333504)
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| 研究期間 (年度) |
2020-07-30 – 2022-03-31
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| キーワード | ドライバー遺伝子 / ゴルジ体 / タンパク分解 / ユビキチン化 / プロテアソーム |
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| 研究成果の概要 |
GISTの変異KITや肺癌の変異EGFRは、それぞれゴルジ体やエンドソームに停留し活性化している。本研究ではその停留分子機構を解明し、分解誘導による新規治療開発の可能性を探る。
GISTの変異KITは、阻害剤A処理でゴルジ体からリソソームに移動し分解される。この際ユビキチン化も亢進する。一方、HSP90阻害剤を処理すると、プロテアソームでKIT分解がおこる。エンドソームに集積し活性化する変異EGFRでもHSP90阻害剤処理で分解が促進された。現在、これら阻害剤を処理した時の細胞内移動経路と処理機構を明らかにするためマルチカラー超解像三次元ライブイメージングで解析中である。
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| 自由記述の分野 |
消化器外科
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ドライバー遺伝子変異を持つがん細胞では、その遺伝子産物は、正常タンパク質とは異なる場所に集積し、分解を逃れ長期に増殖シグナルを出し、がん化を促進している。本研究で、GISTの変異KITのオルガネラ停留には、特定の分子が関与していること、この分子を阻害すると変異KITは選択的に本来KITが分解を受けるリソソームに輸送され分解されることが解った。一方、タンパク質の3次元構造を変えるHSP90阻害剤処理では、異常タンパク質の細胞内処理機構が働き、プロテアソームでキナーゼの分解が進むことが解った。前者は腫瘍特異的で変異キナーゼに選択的で、今後、新しい標的治療薬開発の候補となり得る。
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