ウイルス感染モデルを用いた嗅覚神経系の免疫機構の解明

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21666
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 永田 典代 国立感染症研究所, 感染病理部, 室長 (30270648)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2023-03-31
• キーワード: 神経向性ウイルス / 嗅覚神経系 / 動物モデル / コクサッキーウイルス / コロナウイルス

研究実績の概要

我々は、小児に重篤な疾患を引き起こすエンテロウイルスの病原性について研究をおこなっているが、本研究では、経気道感染症における嗅神経系へのウイルス感染とその免疫機構を探索することを目的としている。
我々は、2013年に西日本でのコクサッキーウイルスB2（CVB2）重症例から分離された株の病原性を利用し、全く新しい感染マウスモデルを確立した（未発表）。この感染モデルにおいて、BALB/cマウスはCVB2経鼻接種後に急性嗅球炎を発症するが、興味深い事に、マウス脳実質への拡大は殆どの個体で認められなかった。つまり、病変は、嗅球に限局しており、嗅覚神経系とその他の中枢神経系には何らかのウイルス侵入阻止のための免疫システムが存在すると予想している。
一方で、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者においても嗅覚異常が観察されていることから、感染ハムスター、マウス、フェレット、サルあるいはネコモデルの鼻腔組織について病理組織学的検索を進めた。その結果、SARS-CoV-2感染マウスとハムスターにおいては嗅上皮での感染・増殖が観察されたものの、現在のところ嗅球組織への侵入は認められていない。これまでの解析結果から二つのウイルス感染モデルにおける嗅球組織や中枢神経系への侵入性の違いはウイルスレセプター分子の相違によるものと推察している。引きつづき、二つの感染モデルにおけるウイルス動態の違いについて病理組織学的解析をすすめるとともに、経気道感染ウイルスに対する重要な免疫認識システムの一つとしての嗅覚神経系の役割について検討を進める。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

COVID-19対応業務により、計画当初、予定していたCVB2感染モデルの解析を進められていないため。

今後の研究の推進方策

引きつづき、ウイルス感染後の嗅球と脳の組織学的解析を進める。CVB2およびSARS-CoV-2感染モデルにおける嗅覚神経系とそのほかの中枢神経系各部位における経時間的な感染動態と病態を病理組織学的に解析する。また、嗅球炎における病変の形成に関わる神経細胞、グリア細胞、免疫担当細胞を組織学的に明らかにする。また、ウイルス感染後の宿主応答解析として、感染免疫に関連する分子の転写プロファイルを決定する。

次年度使用額が生じた理由

COVID-19対応のため一部の研究が実施出来なかった。昨年度までに予定していた病理解析・トランスクリプトーム解析をすすめるために予算の使用を計画する。

研究成果

• [雑誌論文] Isolation of human monoclonal antibodies with neutralizing activity to a broad spectrum of SARS-CoV-2 viruses including the Omicron variants (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueno M、Iwata-Yoshikawa N, Matsunaga A, Okamura T, Saito S, Ashida S, Yoshida I, Nagashima M, Asakura H, Yaoita Y, Suzuki J, Sadamasu K, Yoshimura K, Kutsuna S, Shiwa-Sudo N, Nagata N, Suzuki T, Suzuki A, Okamoto M, Kimura M, Ohmagari N, Miura R, Ishizaka Y
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 201 ページ: 105297～105297
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutralizing-antibody-independent SARS-CoV-2 control correlated with intranasal-vaccine-induced CD8+ T?cell responses (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, Nomura T, Yamamoto H, Nishizawa M, Thu Hau Trang Thi、Harada S, Seki S, Nakamura-Hoshi M, Okazaki M, Daigen S, Kawana-T, Nagata N, Iwata-Yoshikawa N, Shiwa N, Suzuki T, Park Eun-Sil, Maeda K, Onodera T, Takahashi Y, Kusano K, Shimazaki R, Suzaki Y, Ami Y, Matano T
  • 雑誌名: Cell Reports Medicine 巻: 3 ページ: 100520～100520
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A lethal mouse model for evaluating vaccine-associated enhanced respiratory disease during SARS-CoV-2 infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwata-Yoshikawa Naoko、Shiwa Nozomi、Sekizuka Tsuyoshi、Sano Kaori、Ainai Akira、Hemmi Takuya、Kataoka Michiyo、Kuroda Makoto、Hasegawa Hideki、Suzuki Tadaki、Nagata Noriyo
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 ページ: 1～17
  • DOI: 10.1126/sciadv.abh3827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A SARS-CoV-2 antibody broadly neutralizes SARS-related coronaviruses and variants by coordinated recognition of a virus-vulnerable site (2021)
  • 著者名/発表者名: Onodera T, Kita S, Adachi Y, Moriyama S, Sato A, Nomura T, Sakakibara S, Inoue T, Tadokoro T, Anraku Y, Yumoto K, Tian C, Fukuhara H, Sasaki M, Orba Y, Shiwa N, Iwata N, Nagata N, Suzuki T, others, and Takahashi Y
  • 雑誌名: Immunity 巻: 54 ページ: 2385～2398
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2021.08.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subacute SARS-CoV-2 replication can be controlled in the absence of CD8+?T cells in?cynomolgus?macaques (2021)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Yamamoto H, Nishizawa M, Hau Trang Thi Thu、Harada S, Ishii H, Seki S, Nakamura-Hoshi M, Okazaki M, Daigen S, Kawana-Tachikawa A, Nagata N, Iwata-Yoshikawa N, Shiwa N, Iida S, Katano H, Suzuki T, Park Eun-Sil、Maeda K, Suzaki Y, Ami Y, Matano T
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 17 ページ: 1～16
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1009668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] エンテロウイルスによる多様な神経感染症：動物モデルから得られた知見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 永田典代
  • 学会等名: 第25回日本神経感染症学会総会・学術大会 基礎委員会セッション「神経感染症の基礎」
  • 招待講演