個別化医療を目指したゲノムコホートにおける統合HLAタイピング情報の有益性の検討

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21705
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 細道 一善 金沢大学, 医学系, 准教授 (50420948)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• キーワード: HLA / 個別化医療 / ゲノムコホート

研究実績の概要

ヒトの主要組織適合遺伝子複合体(HLA)領域はヒトゲノムの中で最も多型性に富み、多くの疾患や形質と関連するゲノム領域である。HLA領域は3.8Mbほどと小さい領域であるが、241もの遺伝子が含まれる遺伝子密度が高い領域であり、これまでゲノムワイド関連解析(GWAS)により、HLA領域には522の疾患や形質について3,043もの関連一塩基多型(SNP)が951の論文として報告されている。これら関連SNPで遺伝子情報と結び付けられたもののうちの半数が機能的なHLA遺伝子との関連として報告されている。ところが、これらの結果についてHLA領域で拡大すると、SNPが設定されていないゲノムの空白領域が多く認められ、より詳細に解析するにはHLA領域に特化したアプローチが必要とされている。本研究ではヒトの疾患や形質において重要な遺伝要因であるHLA領域について、コホート研究をモデルとし、疾患発症予測など個別化医療における高精度HLAタイピングの有益性を検証することを目的とした。本研究を達成するための研究方法は、NGSよる高解像度HLAタイピングを実施し、質的および量的な3種類のHLAタイピング結果を含む統合HLAタイピング情報を取得すること、ならびにこの統合HLAタイピング情報157項目の形質情報によるフェノムワイド関連解析である。HLA遺伝子について、統合したスコアによる解析という、より機能的な特徴に基づく関連解析を本研究では実施する。この解析手法の有効性が示されれば、個別化医療の実現に有効なアプローチとなる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

金沢大学で進めている、志賀町など能登地域を対象にしたゲノムコホートの住民DNAサンプルを対象に上述の37のHLA遺伝子ならびに非HLA遺伝子についてシークエンスを実施した。1,187検体について第3区域(6桁)までのタイピングが完了した。さらに、これまでに全く既往歴のない健康な313検体については第4区域（8桁）までのタイピングを完了している。この健常者のHLAアレル頻度はHLA関連疾患のコントロールサンプルとして有用であり、日本人のHLA関連疾患解析におけるコントロールとして使用可能である。この解析手法ならびに解析結果を用いて、本年度は血栓性血小板減少性紫斑病におけるリスクアレルと自己抗原の同定(Blood. 2020)、再生不良性貧血(Haematologica. 2020、Blood. 2021)、円形脱毛症(EBioMedicine. 2020)の病態の解明をすすめ、薬剤副作用の無顆粒球症におけるHLAの関与を明らかとした(Pharmacogenomics J. 2021)。加えて、基盤情報となるヒトHLA遺伝子の多様性として、東アフリカ集団のHLA型とそれが形成された経緯を明らかとした(Eur J Hum Genet. 2021)。

今後の研究の推進方策

金沢大学で進めているこのゲノムコホート研究は住民の血液などの生体サンプルを電子カルテ情報と共に収集し、臨床医学分野と綿密に連携した大規模な実施内容であり、従来の疫学や栄養などによる介入研究に加え、既往歴、生化学検査、免疫血清検査、尿検査、血液検査、食事内容など、157項目の形質情報を対象とした解析を可能としている。生体サンプルについては全塩基配列、包括的発現遺伝子、エピゲノム解析、糞便中のメタゲノム解析を実施することも網羅している。このゲノムコホート研究のDNAサンプルおよび157項目の形質情報が使用可能である。今後、様々な形質における解析を進め、個別化医療の実現を目指す。

次年度使用額が生じた理由

購入予定であった試薬および物品が納期未定で購入ができなかったために次年度使用額が生じた。翌年度分として請求した助成金と合わせて試薬および物品の購入にあてる。

研究成果

• [国際共同研究] Universidad San Francisco de Quito(エクアドル)
  • 国名: エクアドル
  • 外国機関名: Universidad San Francisco de Quito
• [雑誌論文] HLA class I allele-lacking leukocytes predict rare clonal evolution to MDS/AML in patients with acquired aplastic anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Mizumaki H, Yoroidaka T, Maruyama H, Imi T, Tsuji N, Urushihara R, Tanabe M, Zaimoku Y, Nguyen MAT, Tran DC, Ishiyama K, Yamazaki H, Katagiri T, Takamatsu H, Hosomichi K, Tajima A, Azuma F, Ogawa S, Nakao S.
  • 雑誌名: Blood 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1182/blood.2020010586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of HLA gene polymorphisms in East Africans reveals evidence of gene flow in two Semitic populations from Sudan (2021)
  • 著者名/発表者名: Aamer W, Hassan HY, Nakaoka H, Hosomichi K, Jaeger M, Tahir H, Abdelraheem MH, Netea MG, Inoue I.
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/s41431-021-00845-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel RFX6 heterozygous mutation (p.R652X) in maturity‐onset diabetes mellitus: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Imaki S, Iizuka K, Horikawa Y, Yasuda M, Kubota S, Kato T, Liu Y, Takao K, Mizuno M, Hirota T, Suwa T, Hosomichi K, Tajima A, Fujiwara Y, Yamazaki Y, Kuwata H, Seino Y, Yabe D.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jdi.13545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of LILRB3 and LILRA6 allelic variants in the Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirayasu K, Sun J, Hasegawa G, Hashikawa Y, Hosomichi K, Tajima A, Tokunaga K, Ohashi J, Hanayama R.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00906-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] MCPIP1 reduces HBV-RNA by targeting its epsilon structure (2020)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Que L, Fukano K, Koura M, Kitamura K, Zheng X, Kato T, Aly HH, Watashi K, Tsukuda S, Aizaki H, Watanabe N, Sato Y, Suzuki T, Suzuki HI, Hosomichi K, Kurachi M, Wakae K, Muramatsu M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 20763
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77166-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A toddler with phylloid-type pigmentary mosaicism and ambiguous genitalia resulting from trisomy 14 induced by a der(Y)t(Y;14) (2020)
  • 著者名/発表者名: Romero VI, Pozo JC, Saenz S, Llamos-Paneque A, Liehr T, Hosomichi K, Tajima A.
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 7 ページ: 28
  • DOI: 10.1038/s41439-020-00113-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HLA-B*39:01:01 is a novel risk factor for antithyroid drug-induced agranulocytosis in Japanese population (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakakura S, Hosomichi K, Uchino S, Murakami A, Oka A, Inoue I, Nakaoka H.
  • 雑誌名: The Pharmacogenomics Journal 巻: 21 ページ: 94～101
  • DOI: 10.1038/s41397-020-00187-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alopecia areata susceptibility variant in MHC region impacts expressions of genes contributing to hair keratinization and is involved in hair loss (2020)
  • 著者名/発表者名: Oka A, Takagi A, Komiyama E, Yoshihara N, Mano S, Hosomichi K, Suzuki S, Haida Y, Motosugi N, Hatanaka T, Kimura M, Ueda MT, Nakagawa S, Miura H, Ohtsuka M, Tanaka M, Komiyama T, Otomo A, Hadano S, Mabuchi T, Beck S, Inoko H, Ikeda S.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 57 ページ: 102810～102810
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102810
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of MODY5-like manifestations without mutations or deletions in coding and minimal promoter regions of the <i>HNF1B</i> gene (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara-Ohmura Y, Iizuka K, Liu Y, Takao K, Nonomura K, Kato T, Mizuno M, Hosomichi K, Tajima A, Miyazaki T, Horikawa Y, Yabe D.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 ページ: 981～988
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0038
  • 査読あり
• [雑誌論文] A frequent nonsense mutation in exon 1 across certain HLA-A and -B alleles in leukocytes of patients with acquired aplastic anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizumaki H, Hosomichi K, Hosokawa K, Yoroidaka T, Imi T, Zaimoku Y, Katagiri T, Nguyen MAT, Tran DC, Elbadry MIY, Chonabayashi K, Yoshida Y, Takamatsu H, Ozawa T, Azuma F, Kishi H, Fujii Y, Ogawa S, Tajima A, Nakao S.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.247809
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A catalog of the pathogenic mutations of LDL receptor gene in Japanese familial hypercholesterolemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Hori M, Nomura A, Hosomichi K, Nohara A, Kawashiri MA, Harada-Shiba M.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Lipidology 巻: 14 ページ: 346～351.e9
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2020.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA loci predisposing to immune TTP in Japanese: potential role of the shared ADAMTS13 peptide bound to different HLA-DR (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Kuwana M, Tanaka H, Hosomichi K, Hasegawa A, Uyama H, Nishio K, Omae T, Hishizawa M, Matsui M, Iwato K, Okamoto A, Okuhiro K, Yamashita Y, Itoh M, Kumekawa H, Takezako N, Kawano N, Matsukawa T, Sano H, Ohshiro K, Hayashi K, Ueda Y, Mushino T, Ogawa Y, Yamada Y, Murata M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 135 ページ: 2413～2419
  • DOI: 10.1182/blood.2020005395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subtype-specific gout susceptibility loci and enrichment of selection pressure on ABCG2 and ALDH2 identified by subtype genome-wide meta-analyses of clinically defined gout patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Hosomichi K(33番目/54名), Matsuo H.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 79 ページ: 657～665
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216644
  • 査読あり
• [学会発表] ゲノム解析技術の革新と医学・医療へのインパクト (2020)
  • 著者名/発表者名: 細道 一善
  • 学会等名: 第56回日本移植学会 教育講演
  • 招待講演
• [学会発表] MHCおよびKIR遺伝子群のNGS解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 細道 一善
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Clonal Hematopoiesis By HLA Class I Allele-Lacking Hematopoietic Stem Cells and Concomitant Aberrant Stem Cells Is Rarely Associated with Clonal Evolution to Secondary Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia in Patients with Acquired Aplastic Anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Mizumaki H, Yoroidaka T, Maruyama H, Imi T, Tsuji N, Urushihara R, Tanabe M, Zaimoku Y, Nguyen MAT, Tran DC, Ishiyama K, Yamazaki H, Katagiri T, Hosomichi K, Tajima A, Azuma F, Ogawa S, Nakao S
  • 学会等名: 62nd ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [図書] 月刊糖尿病【全容が解き明かされつつある糖尿病遺伝素因】次世代シークエンサー(NGS)による新規糖尿 病遺伝子同定のピットフォール ~in silico解析による意義不明変異(VUS)の取り扱いについて~ (2020)
  • 著者名/発表者名: 細道一善
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 医学出版