胎児期化学物質曝露による真のエピゲノム影響の評価

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21707
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 三宅 邦夫 山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (60550712)
• 研究分担者: 幸田 尚 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (60211893) ; 宮下 ちひろ 北海道大学, 環境健康科学研究教育センター, 特任教授 (70632389)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• キーワード: DNAメチル化 / エピジェネティクス / 出生コホート

研究実績の概要

胎児期の環境要因が将来の健康や病気の発症リスクに影響する”というDOHaD（Developmental Origins of Health and Disease）の概念が定着している。その分子メカニズムとしてエピジェネティクス特に、DNAのメチル化変化に焦点があてられている。一方で、DNAの化学修飾にはヒドロキシメチル化も知られ、遺伝子発現促進に関与していることも報告されている。したがって真のエピゲノム変化を明らかにするためにはDNAのメチル化とヒドロキシメチル化の両面から解析する必要がある。
本研究は、化学物質曝露の中でもエピゲノムへの影響が大きいとされる喫煙曝露により影響を受ける真のDNA修飾変化をもたらす遺伝子領域を明らかにすることを目的とした。
出生コホートにおいて、妊娠中の喫煙曝露と網羅的臍帯血DNAのメチル化を解析から有意にメチル化変化する領域を同定し、変化の大きかったAHRRおよびGFI1遺伝子について次世代シークエンサーでメチル化及びヒドロキシメチル化解析を行った。その結果、喫煙暴露とメチル化は有意な変化が確認できたが、ヒドロキシメチル化との関連は見られなかった。さらにヒトiPS細胞を用いて、タバコ煙曝露によるグローバルなメチル化およびヒドロキシメチル化変化の影響を解析した。その結果、ある曝露濃度においてメチル化とヒドロキシメチル化の割合が逆相関することがわかった。したがって喫煙曝露によりヒドロキシメチル化が変化する遺伝子領域が存在することが示唆された。今後具体的な遺伝子領域の同定、機能への影響を明らかにする必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Mother’s iodine exposure and infants’ hypothyroidism: the Japan Environment and Children’s Study (JECS) (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokomichi Hiroshi、Mochizuki Mie、Kojima Reiji、Horiuchi Sayaka、Ooka Tadao、Akiyama Yuka、Miyake Kunio、Kushima Megumi、Otawa Sanae、Shinohara Ryoji、Yamagata Zentaro
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 69 ページ: 9～21
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of allele-specific methylation of the <i>ASNS</i> gene with asparaginase sensitivity and prognosis in T-ALL (2022)
  • 著者名/発表者名: Akahane K, Kimura S, Miyake K, Watanabe A, Kagami K, Yoshimura K, Shinohara T, Harama D, Kasai S, Goi K, Kawai T, Hata K, Kiyokawa N, Koh K, Imamura T, Horibe K, Look AT, Minegishi M, Sugita K, Takita J, Inukai T.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 6 ページ: 212～224
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004271
  • 査読あり
• [雑誌論文] High Incidence of Atopic Dermatitis among Children Whose Fathers Work in Primary Industry: The Japan Environment and Children’s Study (JECS) (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokomichi Hiroshi、Mochizuki Mie、Kojima Reiji、Horiuchi Sayaka、Ooka Tadao、Akiyama Yuka、Miyake Kunio、Kushima Megumi、Otawa Sanae、Shinohara Ryoji、Yamagata Zentaro、on behalf of the Japan Environment and Children’s Study Group
  • 雑誌名: International Journal of Environmental Research and Public Health 巻: 19 ページ: 1761～1761
  • DOI: 10.3390/ijerph19031761
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation of GFI1 as a mediator of the association between prenatal smoking exposure and ADHD symptoms at 6?years: the Hokkaido Study on Environment and Children’s Health (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kunio、Miyashita Chihiro、Ikeda-Araki Atsuko、Miura Ryu、Itoh Sachiko、Yamazaki Keiko、Kobayashi Sumitaka、Masuda Hideyuki、Ooka Tadao、Yamagata Zentaro、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 13 ページ: 74
  • DOI: 10.1186/s13148-021-01063-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of prenatal exposure to phthalates on epigenome-wide DNA methylations in cord blood and implications for fetal growth: The Hokkaido Study on Environment and Children's Health (2021)
  • 著者名/発表者名: Miura Ryu、Ikeda-Araki Atsuko、Ishihara Toru、Miyake Kunio、Miyashita Chihiro、Nakajima Tamie、Kobayashi Sumitaka、Ishizuka Mayumi、Kubota Takeo、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Science of The Total Environment 巻: 783 ページ: 147035～147035
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2021.147035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between gestational hair dye use and allergies at 3 years old: the Japan environment and Children's study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kojima Reiji、Shinohara Ryoji、Horiuchi Sayaka、Otawa Sanae、Yokomichi Hiroshi、Akiyama Yuka、Ooka Tadao、Miyake Kunio、Yamagata Zentaro
  • 雑誌名: Environmental Research 巻: 201 ページ: 111530～111530
  • DOI: 10.1016/j.envres.2021.111530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic Modification of Death Receptor Genes for TRAIL and TRAIL Resistance in Childhood B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Atsushi、Miyake Kunio、Akahane Koshi、Goi Kumiko、Kagami Keiko、Yagita Hideo、Inukai Takeshi
  • 雑誌名: Genes 巻: 12 ページ: 864～864
  • DOI: 10.3390/genes12060864
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of the incidence of atopic dermatitis until 3 years old with birth month and with sunshine duration and humidity in the first 6 months of life: Japan Environment and Children’s Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokomichi Hiroshi、Mochizuki Mie、Tsuchida Akiko、Kojima Reiji、Horiuchi Sayaka、Ooka Tadao、Akiyama Yuka、Miyake Kunio、Otawa Sanae、Shinohara Ryoji、Inadera Hidekuni、Yamagata Zentaro
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 11 ページ: e047226～e047226
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2020-047226
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Screening of frequent variants associated with congenital hypothyroidism: a comparison with next generation sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Daisuke、Yagasaki Hideaki、Narusawa Hiromune、Saito Tomohiro、Mitsui Yumiko、Miyake Kunio、Ohta Masanori、Inukai Takeshi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 ページ: 1411～1419
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gestational body weight gain and risk of low birth weight or macrosomia in women of Japan: a nationwide cohort study (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchinuma Hiroyuki、Tsuchiya Kyoichiro、Sekine Tetsuo、Horiuchi Sayaka、Kushima Megumi、Otawa Sanae、Yokomichi Hiroshi、Miyake Kunio、Akiyama Yuka、Ooka Tadao、Kojima Reiji、Shinohara Ryoji、Hirata Shuji、Yamagata Zentaro; Japan Environment and Children’s Study Group
  • 雑誌名: International Journal of Obesity 巻: 45 ページ: 2666～2674
  • DOI: 10.1038/s41366-021-00947-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between Household Income and Allergy Development in Children: The Japan Environment and Children’s Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kojima Reiji、Shinohara Ryoji、Kushima Megumi、Horiuchi Sayaka、Otawa Sanae、Yokomichi Hiroshi、Akiyama Yuka、Ooka Tadao、Miyake Kunio、Yamagata Zentaro、the Japan Environment and Children’s Study Group
  • 雑誌名: International Archives of Allergy and Immunology 巻: 183 ページ: 201～209
  • DOI: 10.1159/000519153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elective cesarean delivery at term and its effects on respiratory distress at birth in Japan: The Japan Environment and Children's Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Sayaka、Shinohara Ryoji、Otawa Sanae、Kushima Megumi、Akiyama Yuka、Ooka Tadao、Kojima Reiji、Yokomichi Hiroshi、Miyake Kunio、Yamagata Zentaro、The Japan Environment and Children's Study Group
  • 雑誌名: Health Science Reports 巻: 4 ページ: e421
  • DOI: 10.1002/hsr2.421
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between Maternal Exposure to Chemicals during Pregnancy and the Risk of Foetal Death: The Japan Environment and Children’s Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ooka Tadao、Horiuchi Sayaka、Shinohara Ryoji、Kojima Reiji、Akiyama Yuka、Miyake Kunio、Otawa Sanae、Yokomichi Hiroshi、Yamagata Zentaro、on behalf of the Japan Environment and Children’s Study Group
  • 雑誌名: International Journal of Environmental Research and Public Health 巻: 18 ページ: 11748～11748
  • DOI: 10.3390/ijerph182211748
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of Maternal Active and Secondhand Smoking during Pregnancy on Childhood Obesity at 3 Years of Age: A Nested Case?Control Study from the Japan Environment and Children’s Study (JECS) (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Sayaka、Shinohara Ryoji、Otawa Sanae、Kushima Megumi、Akiyama Yuka、Ooka Tadao、Kojima Reiji、Yokomichi Hiroshi、Miyake Kunio、Hirai Hiroyuki、Hashimoto Koichi、Shimabukuro Michio、Yamagata Zentaro、Japan Environment and Children’s Study Group
  • 雑誌名: International Journal of Environmental Research and Public Health 巻: 18 ページ: 12506～12506
  • DOI: 10.3390/ijerph182312506
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors of parental COVID-19 vaccine hesitancy: A cross sectional study in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Sayaka、Sakamoto Haruka、Abe Sarah K.、Shinohara Ryoji、Kushima Megumi、Otawa Sanae、Yui Hideki、Akiyama Yuka、Ooka Tadao、Kojima Reiji、Yokomichi Hiroshi、Miyake Kunio、Mizutani Takashi、Yamagata Zentaro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: e0261121
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0261121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between preterm birth and maternal allergy considering IgE level (2021)
  • 著者名/発表者名: Kojima Reiji、Yokomichi Hiroshi、Akiyama Yuka、Ooka Tadao、Miyake Kunio、Horiuchi Sayaka、Shinohara Ryoji、Yamagata Zentaro; Japan Environment and Children's Study Group
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 63 ページ: 1026～1032
  • DOI: 10.1111/ped.14635
  • 査読あり
• [学会発表] STAT3活性化変異を有する節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型はCD30を高発現する (2021)
  • 著者名/発表者名: 大石 直輝，佐藤 啓，川島 一郎，瀬川 高弘，三宅 邦夫， 望月 邦夫，桐戸 敬太，近藤 哲夫
  • 学会等名: 第61回日本リンパ網内系学会総会
• [学会発表] ヒトiPS細胞を用いた発生初期からのタバコ煙曝露による神経細胞分化への影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三宅邦夫
  • 学会等名: 日本環境変異原ゲノム学会第50回記念大会
• [備考] 山梨大学大学院総合研究部医学域社会医学講座ホームページ
  • URL: https://www.med.yamanashi.ac.jp/social/heal0sci/
• [産業財産権] 胃がん細胞の増殖抑制剤、胃がんの腫瘍形成抑制剤、胃がんを治療するための医薬、及び薬効予測方法 (2021)
  • 発明者名: 犬飼 岳史、渡邊 敦、赤羽 弘資、三宅 邦夫
  • 権利者名: 国立大学法人山梨大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願 2021-116120