脂肪細胞を起点にした癌細胞微小環境ネットワークの探索

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21743
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大和田 祐二 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20292211)
• 研究分担者: 宮崎 啓史 東北大学, 医学系研究科, 助教 (90803867)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• キーワード: 長鎖脂肪酸 / 白色脂肪細胞 / メラノーマ / グリオーマ

研究実績の概要

癌の脂質微小環境が、細胞増殖に与える影響とそのメカニズムを明らかにするため、各種長脂肪酸がグリオーマおよびメラノーマに及ぼす影響について検証した結果、ステアリン酸やアラキドン酸、ドコサヘキサエン酸などに比べて、オレイン酸（OA）に非常に強い増殖誘導効果があることが明らかになった。そこで、そのメカニズムを検証するため、オレイン酸に強い結合能を有する脂肪酸結合タンパク質（FABP7)の関与について解析を行った。FABP7を腫瘍細胞に過剰に発現させると、グリオーマおよびメラノーマ細胞の増殖が増加した。OAを添加すると、FABP7を発現させた細胞では増殖が促進されたが、コントロールの細胞では促進されなかった。興味深いことに、FABP7の脂質結合ドメインに変異があると、この効果が減弱することがわかった。また、OAを投与すると、OAに結合したFABP7の核内への移行がみられ、様々な標的遺伝子のヒストンH3K27のアセチル化が促進された。さらにOA-FABP7によって誘導される遺伝子群を、DNAマイクロアレイ解析により検討すると、複数の増殖関連遺伝子の発現レベルが上昇していた。
上記に平行して、高脂肪食により肥満を誘導したマウスに対して、白色脂肪組織の脂質分析と担癌モデルの構築および、白色脂肪細胞の分離と癌とのハイブリッド培養系の構築を進めている。ハイブリッド培養系では、腫瘍細胞内のエネルギー代謝や脂質滴形成が、白色脂肪細胞からどのような影響を受けるのかについて検証を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今回の結果から、癌細胞においてOAがFABP7との細胞内相互作用を介して増殖関連遺伝子の発現をエピジェネティックに制御し、それによって腫瘍細胞の増殖を促す可能性が明らかになった。また白色脂肪のみならず、他の腫瘍周囲の免疫系細胞が、その脂質環境変化により腫瘍免疫活性を大きく変化させることが分かってきた。この結果は当初予期していない結果であるが、今後平行して解析を進める予定である。

今後の研究の推進方策

白色脂肪細胞と腫瘍細胞のハイブリッド培養系の構築については、純度や生存率などの課題がまだ解決されていないため、分離手法の改良を進めている。また各種脂肪酸調整食を給餌させたマウスモデルの構築が、動物センター改修工事などの影響もあって、若干遅れているが、培養系の実験からOAの強い関与が示唆されたことから、OA調整食に焦点を当てて今後の検討を加えていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

R2年度は、東北大学の動物飼育施設改修工事により、飼育スペースの削減を余儀なくされたため、飼育料が当初の見込みより少なくなった。またコロナ感染拡大の影響により学会がオンライン開催になったため、当初計上していた旅費が執行されなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Ligand bound fatty acid binding protein 7 (FABP7) drives melanoma cell proliferation via modulation of Wnt/β-catenin signaling. (2021)
  • 著者名/発表者名: Umaru BA, Kagawa Y, Shil SK, Arakawa N, Pan Y, Miyazaki H, Kobayashi S, Yan S, Cheng A, Wang Y, Shinoda Y, Kiniwa Y, Okuyama R, Fukunaga K, Owada Y.
  • 雑誌名: Pharm Res 巻: 38 ページ: 479-490
  • DOI: 10.1007/s11095-021-03009-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] FABP7 regulates acetyl-CoA metabolism through the interaction with ACLY in the nucleus of astrocytes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kagawa Y, Umaru BA, Shima H, Ito R, Zama R, Islam A, Kanno S, Yasui A, Sato S, Jozaki K, Shil SK, Miyazaki H, Kobayashi S, Yamamoto Y, Kogo H, Shimamoto-Mitsuyama C, Sugawara A, Sugino N, Kanamori M, Tominaga T, Yoshikawa T, Fukunaga K, Igarashi K, Owada Y.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol 巻: 57 ページ: 4891-4910
  • DOI: 10.1007/s12035-020-02057-3
  • 査読あり
• [学会発表] Fatty Acid Binding Protein 7 (FABP7) / oleic acid mediated epigenetic regulation drives glioma cell proliferation (2021)
  • 著者名/発表者名: Banlanjo Abdulaziz Umaru, Yoshiteru Kagawa, Yuji Owada
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会全国学術集会・第98回日本生理学会大会合同大会
• [学会発表] FABP7はIDH1野生型グリオーマの増殖に関与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 香川 慶輝, Banlanjo Abdulaziz Umaru, 大和田 祐二
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会全国学術集会・第98回日本生理学会大会合同大会