MGAT阻害による糖尿病性腎臓病に対する新たな治療法の開発

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21773
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 古家 大祐 金沢医科大学, 医学部, 教授 (70242980)
• 研究分担者: 北田 宗弘 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (40434469)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2023-03-31
• キーワード: PKC / 糖尿病性腎臓病 / SGLT-２阻害薬 / MGAT2

研究実績の概要

我々はマウス系統間の腎障害相違に注目し、１型糖尿病モデルで汎用されるストレプトゾトシン(STZ)誘導糖尿病C57BL6マウスの腎障害程度は軽度であるが、STZ誘導糖尿病CD-1マウスが重度腎線維化を呈することと、その分子機構を解明してきた。そこで慢性高血糖暴露にてCD-1マウス自体が線維化を呈しやすい可能性を考慮し、db遺伝子を戻し交配にてCD-1に導入し顕著な腎線維化を有する2型糖尿病モデル動物CD-1db/dbを作成した。
腎遺伝子発現アレイ解析にて、異常解糖系遺伝子の変動が明らかとなり我々はCD1db/dbにおいてBKSdb/dbやCD1db/mに比し有意に増加している遺伝子群の中で、monoacylglycerol acyltransferase 2 (MGAT2)に注目した。
今年度は、CD1db/db腎にてDAG蓄積によりPKC・MAPK活性が増強されることも確認した。さらに、SGLT2阻害薬およびMGAT2阻害によりPKC活性化の抑制が糖尿病性腎臓病を改善するか否かをした。その結果、SGLT2阻害薬投与によってSTZ誘発1型糖尿病CD-1の腎臓におけるPKC活性化を抑制して、上皮-間葉化を介する腎線維を改善することを見出した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

SGLT-2阻害薬によって、STZ誘発1型糖尿病性腎臓病の線維化を、PKC活性の抑制を介して改善することは見いだせた。しかし、腎構成細胞のsingle cell解析とMFAT2阻害による糖尿病性腎臓病に対する効果に関する実験は未だ進捗中であり結果を見出せてない。

今後の研究の推進方策

MGAT2発現細胞の解明を、single cell解析にて行うとともに、MGAT2阻害薬の糖尿病性腎臓病に対する有効性を検討していく。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of Methionine Restriction on Aging: Its Relationship to Oxidative Stress. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Ogura Y, Monno I, Xu J, Koya D.
  • 雑誌名: Biomedicines. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3390/biomedicines9020130.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metformin Mitigates DPP-4 Inhibitor-Induced Breast Cancer Metastasis via Suppression of mTOR Signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakita E, Yang F, Kumagai A, Takagaki Y, Kitada M, Yoshitomi Y, Ikeda T, Nakamura Y, Ishigaki Y, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-20-0115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized trial of an intensified, multifactorial intervention in patients with advanced-stage diabetic kidney disease: Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan (DNETT-Japan) (2021)
  • 著者名/発表者名: Shikata K, Haneda M, Ninomiya T, Koya D, Suzuki Y, Suzuki D, Ishida H, Akai H, Tomino Y, Uzu T, Nishimura M, Maeda S, Ogawa D, Miyamoto S, Makino H; Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan (DNETT-Japan) collaborative group.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 12 ページ: 207-216
  • DOI: 10.1111/jdi.13339.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of endothelial glucocorticoid receptor accelerates diabetic nephropathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Srivastava SP, Zhou H, Setia O, Liu B, Kanasaki K, Koya D, Dardik A, Fernandez-Hernando C, Goodwin J.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 12 ページ: 2368.
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22617-y.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anterior pituitary function in Rathke's cleft cysts versus nonfunctioning pituitary adenomas (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Nakagawa A, Tachibana O, Iizuka H, Koya D.
  • 雑誌名: Endocr J. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0050.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Joseph A, Filippatos G; FIDELIO-DKD Investigators.
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 3893 ページ: 2219-2229.
  • DOI: 10.1056/NEJMoa2025845. Epub 2020 Oct 23.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Renal protective effects of empagliflozin via inhibition of EMT and aberrant glycolysis in proximal tubules (2020)
  • 著者名/発表者名: Li J, Liu H, Takagi S, Nitta K, Kitada M, Srivastava SP, Takagaki Y, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: JCI Insight . 巻: 5 ページ: e129034.
  • DOI: 10.1172/jci.insight.129034.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial autophagy deficiency induces IL6 - dependent endothelial mesenchymal transition and organ fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Takagaki Y, Lee SM, Dongqing Z, Kitada M, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: Autophagy. 巻: 16 ページ: 1905-1914.
  • DOI: 10.1080/15548627.2020.1713641.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of mitochondrial quality control by Sirtuins on the treatment of type 2 diabetes and diabetic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Xu J, Kitada M, Koya D.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 巻: 1866 ページ: 165756.
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2020.165756.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD38 inhibition by apigenin ameliorates mitochondrial oxidative stress through restoration of the intracellular NAD +/NADH ratio and Sirt3 activity in renal tubular cells in diabetic rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogura Y, Kitada M, Xu J, Monno I, Koya D.
  • 雑誌名: Aging (Albany NY) . 巻: 12 ページ: 11325-11336.
  • DOI: 10.18632/aging.103410.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The PKM2 activator TEPP-46 suppresses kidney fibrosis via inhibition of the EMT program and aberrant glycolysis associated with suppression of HIF-1α accumulation (2020)
  • 著者名/発表者名: Liu H, Takagaki Y, Kumagai A, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jdi.13478.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Manganese Superoxide Dismutase Dysfunction and the Pathogenesis of Kidney Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Xu J, Ogura Y, Monno I, Koya D.
  • 雑誌名: Front Physiol . 巻: 11 ページ: 755.
  • DOI: 10.3389/fphys.2020.00755.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanism of Activation of Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 by Methionine (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Xu J, Ogura Y, Monno I, Koya D.
  • 雑誌名: Front Cell Dev Biol . 巻: 8 ページ: 715.
  • DOI: 10.3389/fcell.2020.00715.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent Insights Into SREBP as a Direct Mediator of Kidney Fibrosis via Lipid-Independent Pathways (2020)
  • 著者名/発表者名: Dorotea D, Koya D, Ha H.
  • 雑誌名: Front Pharmacol . 巻: 11 ページ: 265.
  • DOI: 10.3389/fphar.2020.00265.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic reprogramming by N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline protects against diabetic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Srivastava SP, Goodwin JE, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 177 ページ: 3691-3711.
  • DOI: 10.1111/bph.15087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of SGLT2 inhibitors: lessons from renal clinical outcomes in patients with type 2 diabetes and basic researches (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Hirai T, Koya D.
  • 雑誌名: Diabetol Int. 巻: 11 ページ: 245-251.
  • DOI: 10.1007/s13340-020-00444-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Medical nutrition therapy and dietary counseling for patients with diabetes-energy, carbohydrates, protein intake and dietary counseling (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Kamiya H, Utsunomiya K, Watada H, Kawanami D, Sato J, Kitada M, Koya D, Harada N, Shide K, Joo E, Suzuki R, Bouchi R, Ohta Y, Kondo T.
  • 雑誌名: Diabetol Int. 巻: 11 ページ: 224-239.
  • DOI: 10.1007/s13340-020-00437-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme Ameliorates Renal Fibrosis by Mitigating DPP-4 Level and Restoring Antifibrotic MicroRNAs (2020)
  • 著者名/発表者名: Srivastava SP, Goodwin JE, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: Genes (Basel) . 巻: 11 ページ: 211.
  • DOI: 10.3390/genes11020211.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD-1 db/db mice: A novel type 2 diabetic mouse model with progressive kidney fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizunuma Y, Kanasaki K, Nitta K, Nakamura Y, Ishigaki Y, Takagaki Y, Kitada M, Li S, Liu H, Li J, Usui I, Aso Y, Koya D.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig . 巻: 11 ページ: 1470-1481.
  • DOI: 10.1111/jdi.13311.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency in Dipeptidyl Peptidase-4 Promotes Chemoresistance through the CXCL12/CXCR4/mTOR/TGFβ Signaling Pathway in Breast Cancer Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Li S, Fan Y, Kumagai A, Kawakita E, Kitada M, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21 ページ: 805.
  • DOI: 10.3390/ijms21030805.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pro-inflammatory macrophages coupled with glycolysis remodel adipose vasculature by producing platelet-derived growth factor-B in obesity (2020)
  • 著者名/発表者名: Onogi Y, Wada T, Okekawa A, Matsuzawa T, Watanabe E, Ikeda K, Nakano M, Kitada M, Koya D, Tsuneki H, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Sci Rep . 巻: 10 ページ: 670.
  • DOI: 10.1038/s41598-019-57368-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Supplementation with Red Wine Extract Increases Insulin Sensitivity and Peripheral Blood Mononuclear Sirt1 Expression in Nondiabetic Humans (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Ogura Y, Monno I, Koya D.
  • 雑誌名: Nutrients . 巻: 12 ページ: 3108.
  • DOI: 10.3390/nu12103108.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelial FGFR1 (Fibroblast Growth Factor Receptor 1) Deficiency Contributes Differential Fibrogenic Effects in Kidney and Heart of Diabetic Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Li J, Liu H, Srivastava SP, Hu Q, Gao R, Li S, Kitada M, Wu G, Koya D, Kanasaki K.
  • 雑誌名: Hypertension . 巻: 76 ページ: 1935-1944.
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15587.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methionine abrogates the renoprotective effect of a low-protein diet against diabetic kidney disease in obese rats with type 2 diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Ogura Y, Monno I, Xu J, Koya D.
  • 雑誌名: Aging (Albany NY) . 巻: 12 ページ: 4489-4505.
  • DOI: 10.18632/aging.102902.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stromal cell-derived factor 1 (SDF1) attenuates platelet-derived growth factor-B (PDGF-B)-induced vascular remodeling for adipose tissue expansion in obesity (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe E, Wada T, Okekawa A, Kitamura F, Komatsu G, Onogi Y, Yamamoto S, Sasahara M, Kitada M, Koya D, Tsuneki H, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Angiogenesis . 巻: 23 ページ: 667-684.
  • DOI: 10.1007/s10456-020-09738-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of albuminuria and renal dysfunction, and related clinical factors in Japanese patients with diabetes: The Japan Diabetes Complication and its Prevention prospective study 5 (2020)
  • 著者名/発表者名: Shikata K, Kodera R, Utsunomiya K, Koya D, Nishimura R, Miyamoto S, Tajima N; JDCP study group.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig . 巻: 11 ページ: 325-332.
  • DOI: 10.1111/jdi.13116.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case report of superior mesenteric artery syndrome that developed in a lean type 2 diabetes patient and was associated with rapid body weight loss after sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor administration (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirai T, Kitada M, Hayashi Y, Monno I, Takagaki Y, Shimada K, Ogura Y, Fujii M, Konishi K, Nakagawa A, Koya D.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig . 巻: 11 ページ: 1359-1362.
  • DOI: 10.1111/jdi.13228.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 金沢医科大学 糖尿病・内分泌内科学
  • URL: http://www.kanazawa-med.ac.jp/~endocrin/