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2021 年度 実施状況報告書

MGAT阻害による糖尿病性腎臓病に対する新たな治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20K21773
研究機関金沢医科大学

研究代表者

古家 大祐  金沢医科大学, 医学部, 客員教授 (70242980)

研究分担者 北田 宗弘  金沢医科大学, 医学部, 准教授 (40434469)
研究期間 (年度) 2020-07-30 – 2023-03-31
キーワード糖尿病 / PKC / MGAT2 / HK細胞
研究実績の概要

我々はマウス系統間の腎障害相違に注目し、1型糖尿病モデルで汎用されるストレプトゾトシン(STZ)誘導糖尿病C57BL6マウスの腎障害程度は軽度であるが、STZ誘導糖尿病CD-1マウスが重度腎線維化を呈することと、その分子機構を解明してきた (Sci Rep 2017、 Cell Death & Dis 2018 )。そこで慢性高血糖暴露にてCD-1マウス自体が線維化を呈しやすい可能性を考慮し、db遺伝子を戻し交配にてCD-1に導入し顕著な腎線維化を有する2型糖尿病モデル動物CD-1db/dbの作成に成功した。さらに腎遺伝子発現アレイ解析にて、異常解糖系遺伝子の変動が明らかとなり、我々はCD1db/dbにおいてBKSdb/dbやCD1db/mに比し有意に増加している遺伝子群の中で、monoacylglycerol acyltransferase 2 (MGAT2)に注目した。
今年度は、高血糖に曝した近位尿細管培養細胞(HK細胞)に対して、MGAT2阻害薬Cpd24d (Calbiochem社:100μg/ml)添加によってPKC活性が抑制されることを明らかにできた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

single cDNAライブラリーの作成と網羅的遺伝子解析(Chromium NEXT GENシングルセルGチップキット,Chromium Single Cell 3’Library & Gel Bead Kit v3)を行い、腎構成細胞遺伝子発現の結果(Chromium i7マルチプレックススキット,Chromium Controller,10XGENOMICS)からMGAT2発現の細胞クラスタリングを構築して、MGAT発現細胞を同定する。このCD1マウスにおけるsingle cell分離、cDNAライブラリーの作成と網羅的遺伝子解析が未だ行えていない。

今後の研究の推進方策

1)single cell cDNAライブラリーの作成と網羅的遺伝子解析(Chromium NEXT GENシングルセルGチップキット,Chromium Single Cell 3’Library & Gel Bead Kit v3)を行い、腎構成細胞遺伝子発現の結果(Chromium i7マルチプレックススキット,Chromium Controller,10XGENOMICS)からMGAT2発現の細胞クラスタリングを構築して、MGAT発現細胞を同定する。
2)MGAT2阻害薬を用い、糖尿病(DKD含む)治療薬との腎保護効果をin vivoにて比較検討する。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (20件) (うち査読あり 20件、 オープンアクセス 11件)

  • [雑誌論文] Adenosine/adenosine type 1 receptor signaling pathway did not play dominant roles on the influence of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor in the kidney of bovine serum albumin-overloaded streptozotocin-induced diabetic mice2022

    • 著者名/発表者名
      Shimada K, Kanasaki K, Kato M, Ogura Y, Takagaki Y, Monno I, Hirai T, Kitada M, Koya D.
    • 雑誌名

      J Diabetes Investig.

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1111/jdi.13760

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Relationship Between Autophagy and Metabolic Syndrome Characteristics in the Pathogenesis of Atherosclerosis2021

    • 著者名/発表者名
      Xu J, Kitada M, Ogura Y, Koya D.
    • 雑誌名

      Front Cell Dev Biol .

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.3389/fcell.2021.641852

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effect of Methionine Restriction on Aging: Its Relationship to Oxidative Stress.2021

    • 著者名/発表者名
      Kitada M, Ogura Y, Monno I, Xu J, Koya D.
    • 雑誌名

      Biomedicines.

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.3390/biomedicines9020130.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CD26/DPP-4: Type 2 Diabetes Drug Target with Potential Influence on Cancer Biology2021

    • 著者名/発表者名
      Kawakita E, Koya D, Kanasaki K.
    • 雑誌名

      Cancers (Basel).

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.3390/cancers13092191.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Interactions among Long Non-Coding RNAs and microRNAs Influence Disease Phenotype in Diabetes and Diabetic Kidney Disease2021

    • 著者名/発表者名
      Srivastava SP, Goodwin JE, Tripathi P, Kanasaki K, Koya D.
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci.

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.3390/ijms22116027.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Exercise Ameliorates Diabetic Kidney Disease in Type 2 Diabetic Fatty Rats.2021

    • 著者名/発表者名
      Monno I, Ogura Y, Xu J, Koya D, Kitada M.
    • 雑誌名

      Antioxidants (Basel).

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.3390/antiox10111754.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Metformin Mitigates DPP-4 Inhibitor-Induced Breast Cancer Metastasis via Suppression of mTOR Signaling2021

    • 著者名/発表者名
      Kawakita E, Yang F, Kumagai A, Takagaki Y, Kitada M, Yoshitomi Y, Ikeda T, Nakamura Y, Ishigaki Y, Kanasaki K, Koya D.
    • 雑誌名

      Mol Cancer Res.

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1158/1541-7786.MCR-20-0115

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dapagliflozin Restores Impaired Autophagy and Suppresses Inflammation in High Glucose-Treated HK-2 Cells2021

    • 著者名/発表者名
      Xu J, Kitada M, Ogura Y, Liu H, Koya D.
    • 雑誌名

      Cells

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.3390/cells10061457.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dietary Magnesium Insufficiency Induces Salt-Sensitive Hypertension in Mice Associated With Reduced Kidney Catechol-O-Methyl Transferase Activity2021

    • 著者名/発表者名
      Kumagai A, Takeda S, Sohara E, Uchida S, Iijima H, Itakura A, Koya D, Kanasaki K.
    • 雑誌名

      Hypertension

      巻: 78 ページ: 138-150

    • DOI

      10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16377.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of SGLT2 Inhibitors on Atherosclerosis: Lessons from Cardiovascular Clinical Outcomes in Type 2 Diabetic Patients and Basic Researches2021

    • 著者名/発表者名
      Xu J, Hirai T, Koya D, Kitada M.
    • 雑誌名

      J Clin Med.

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.3390/jcm11010137.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Randomized trial of an intensified, multifactorial intervention in patients with advanced-stage diabetic kidney disease: Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan (DNETT-Japan)2021

    • 著者名/発表者名
      Shikata K, Haneda M, Ninomiya T, Koya D, Suzuki Y, Suzuki D, Ishida H, Akai H, Tomino Y, Uzu T, Nishimura M, Maeda S, Ogawa D, Miyamoto S, Makino H; Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan (DNETT-Japan) collaborative group.
    • 雑誌名

      J Diabetes Investig.

      巻: 12 ページ: 207-216

    • DOI

      10.1111/jdi.13339.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in type 2 diabetes patients with renal function impairment slow the annual renal function decline, in a real clinical practice2021

    • 著者名/発表者名
      Hirai T, Kitada M, Monno I, Oda E, Hayashi Y, Shimada K, Takagaki Y, Ogura Y, Fujii M, Konishi K, Sakurai M, Nakagawa A, Koya D.
    • 雑誌名

      J Diabetes Investig.

      巻: 12 ページ: 1577-1585

    • DOI

      10.1111/jdi.13502

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical and histological features in pediatric and adolescent/young adult patients with renal disease: a cross-sectional analysis of the Japan Renal Biopsy Registry (J-RBR)2021

    • 著者名/発表者名
      Urushihara M, Sato H, Shimizu A, Sugiyama H, Yokoyama H, Hataya H, Matsuoka K, Okamoto T, Ogino D, Miura K, Hamada R, Hibino S, Shima Y, Yamamura T, Kitamoto K, Ishihara M, Konomoto T, Hattori M; the Committee for Renal Biopsy and Disease Registry of the Japanese Society of Nephrology.
    • 雑誌名

      Clin Exp Nephrol

      巻: 25 ページ: 1018-1026

    • DOI

      10.1007/s10157-021-02077-w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes.2021

    • 著者名/発表者名
      Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, Joseph A, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Ruilope LM; FIGARO-DKD Investigators.
    • 雑誌名

      N Engl J Med.

      巻: 385 ページ: 2252-2263

    • DOI

      10.1056/NEJMoa2110956

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Autophagy in metabolic disease and ageing.2021

    • 著者名/発表者名
      Kitada M, Koya D.
    • 雑誌名

      Nat Rev Endocrinol

      巻: 17 ページ: 647-661

    • DOI

      10.1038/s41574-021-00551-9

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Loss of endothelial glucocorticoid receptor accelerates diabetic nephropathy.2021

    • 著者名/発表者名
      Srivastava SP, Zhou H, Setia O, Liu B, Kanasaki K, Koya D, Dardik A, Fernandez-Hernando C, Goodwin J.
    • 雑誌名

      Nat Commun

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41467-021-22617-y

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The PKM2 activator TEPP-46 suppresses kidney fibrosis via inhibition of the EMT program and aberrant glycolysis associated with suppression of HIF-1α accumulation2021

    • 著者名/発表者名
      Liu H, Takagaki Y, Kumagai A, Kanasaki K, Koya D.
    • 雑誌名

      J Diabetes Investig

      巻: 12 ページ: 697-709

    • DOI

      10.1111/jdi.13478

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sirtuins and Renal Oxidative Stress.2021

    • 著者名/発表者名
      Ogura Y, Kitada M, Koya D.
    • 雑誌名

      Antioxidants (Basel)

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.3390/antiox10081198.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] NAD+ Homeostasis in Diabetic Kidney Disease.2021

    • 著者名/発表者名
      Xu J, Kitada M, Koya D.
    • 雑誌名

      Front Med (Lausanne)

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.3389/fmed.2021.703076.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Endothelial SIRT3 regulates myofibroblast metabolic shifts in diabetic kidneys.2021

    • 著者名/発表者名
      Srivastava SP, Li J, Takagaki Y, Kitada M, Goodwin JE, Kanasaki K, Koya D.
    • 雑誌名

      iScience

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.102390

    • 査読あり

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公開日: 2022-12-28  

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