世界初のヒト嗅覚に基づく匂い分析技術による心不全予後予測バイオマーカーの探索

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21893
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 小関 正博 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10467582)
• 研究分担者: 黒田 俊一 大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (60263406)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2023-03-31
• キーワード: 心不全 / ヒト嗅覚受容体センサー / 予後予測バイオマーカー / 尿 / 終末期

研究実績の概要

本研究では、終末期に近い入院中あるいは在宅医療を実施中の心不全患者から、サンプル採集の負担が少ない、呼気、尿、皮脂より遊離するガスを収集し、大阪大学産業科学研究所黒田俊一教授らが独自に開発した、網羅的匂い解析装置“ヒト嗅覚受容体センサー”により解析した。本装置の特徴は、ヒトが感じる匂い分子のみを検知し、単一の匂い分子のみならず複数の匂い分子を組み合わせとしてパターン認識が可能なことである。本研究では、ヒト嗅覚受容体センサー本を用いて、心不全患者の予後予測に有用なヒト嗅覚受容体を数個特定し、それに対応した患者由来匂い成分を心不全予後予測バイオマーカーとして同定することを目的とした。
匂い成分の収集方法として、呼気、尿、皮脂由来ガスを収集することとし、活性炭入りマスク、呼気カス収集キットを購入し、予備検討を行った結果、尿が検体輸送、検体保存が容易であり、比較的匂い物質の濃度が高いことが想定される、再解析による再現性の確認もできることから、匂い物質の同定は当面、尿検体で行うこととした。
臨床検体の収集を開始し、心不全患者3例のサンプルは収集できたが、世界的なCOVID-19感染症の拡大で、ウイルス感染を媒介する可能性のある臨床検体の収集が困難になり、在宅医療で診療中の終末期心不全患者のサンプル、ネガティブコントロールとしての心不全のない不整脈患者のサンプルの収集がやや困難であり、大阪大学の活動基準に合わせて、本研究を推進した。
大阪大学病院での心不全患者を5例、在宅での終末期心不全患者を5例、ネガティブコントロールとしての不整脈入院患者を5例の計15例のサンプルを収集して、心不全患者の尿成分でのみ応答する受容体Xを同定した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

臨床検体の収集を開始し、大阪大学医学部附属病院の心不全患者3例のサンプルは収集できたが、世界的なCOVID-19感染症の拡大で、ウイルス感染を媒介する可能性のある臨床検体の収集が困難になり、在宅医療で診療中の終末期心不全患者のサンプル、ネガティブコントロールとしての心不全のない不整脈患者のサンプルの収集がやや困難であり、大阪大学の研究活動行動基準に合わせて、本研究を推進した。

今後の研究の推進方策

心不全患者の尿成分でのみ応答する受容体Xについて、多数例で確認を進める。
さらに、他に心不全患者の尿検体に反応する嗅覚受容体が無いか、複数の嗅覚受容体が反応する場合にはパターン認識は可能か、またリガンドとなる物質の同定を進める。
糖尿病などの合併疾患の影響、治療薬の種類による影響の検討も合わせて実施する。

研究成果

• [雑誌論文] Development and Clinical Application of an Enzyme-Linked Immunosorbent Assay for Oxidized High-Density Lipoprotein (2021)
  • 著者名/発表者名: Okada Takeshi、Sumida Mizuki、Ohama Tohru、Katayama Yuki、Saga Ayami、Inui Hiroyasu、Kanno Kotaro、Masuda Daisaku、Koseki Masahiro、Nishida Makoto、Sakata Yasushi、Yamashita Shizuya
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 28 ページ: 703～715
  • DOI: 10.5551/jat.56887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dietary Oxysterol, 7-Ketocholesterol Accelerates Hepatic Lipid Accumulation and Macrophage Infiltration in Obese Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Chang Jiuyang、Koseki Masahiro、Saga Ayami、Kanno Kotaro、Higo Tomoaki、Okuzaki Daisuke、Okada Takeshi、Inui Hiroyasu、Tanaka Katsunao、Asaji Masumi、Zhu Yinghong、Kamada Yoshihiro、Ono Masafumi、Saibara Toshiji、Ichi Ikuyo、Ohama Tohru、Nishida Makoto、Yamashita Shizuya、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 11 ページ: 1-11
  • DOI: 10.3389/fendo.2020.614692
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FIB-4 First in the Diagnostic Algorithm of Metabolic-Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease in the Era of the Global Metabodemic (2021)
  • 著者名/発表者名: Sumida Y, Yoneda M, Tokushige K, Kawanaka M, Fujii H, Yoneda M, Imajo K, Takahashi H, Eguchi Y, Ono M, Nozaki Y, Hyogo H, Koseki M, Yoshida Y, Kawaguchi T, Kamada Y, Okanoue T, Nakajima A, Japan Study Group of NAFLD (JSG-NAFLD)
  • 雑誌名: Life 巻: 11 ページ: 143～143
  • DOI: 10.3390/life11020143
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Resuscitated Case of Acute Myocardial Infarction with both Familial Hypercholesterolemia Phenotype Caused by Possibly Oligogenic Variants of the <i>PCSK9</i> and <i>ABCG5</i> Genes and Type I CD36 Deficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Ryo、Furuhashi Masato、Hori Mika、Ogura Masatsune、Harada-Shiba Mariko、Okada Takeshi、Koseki Masahiro、Kujiraoka Takeshi、Hattori Hiroaki、Ito Ryosuke、Muranaka Atsuko、Kokubu Nobuaki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 28 ページ: -
  • DOI: 10.5551/jat.58909
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Marked effects of novel selective peroxisome proliferator-activated receptor α modulator, pemafibrate in severe hypertriglyceridemia: preliminary report (2020)
  • 著者名/発表者名: Iitake Chie、Masuda Daisaku、Koseki Masahiro、Yamashita Shizuya
  • 雑誌名: Cardiovascular Diabetology 巻: 19 ページ: 201-206
  • DOI: 10.1186/s12933-020-01172-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Raal Frederick J.、Rosenson Robert S.、Reeskamp Laurens F.、Hovingh G. Kees、Kastelein John J.P.、Rubba Paolo、Ali Shazia、Banerjee Poulabi、Chan Kuo-Chen、Gipe Daniel A.、Khilla Nagwa、Pordy Robert、Weinreich David M.、Yancopoulos George D.、Zhang Yi、Gaudet Daniel
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 383 ページ: 711～720
  • DOI: 10.1056/NEJMoa2004215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Mac-2 Binding Protein Levels Associate with Metabolic Parameters and Predict Liver Fibrosis Progression in Subjects with Fatty Liver Disease: A 7-Year Longitudinal Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamada Yoshihiro、Morishita Koichi、Koseki Masahiro、Nishida Mayu、Asuka Tatsuya、Naito Yukiko、Yamada Makoto、Takamatsu Shinji、Sakata Yasushi、Takehara Tetsuo、Miyoshi Eiji
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 12 ページ: 1770～1770
  • DOI: 10.3390/nu12061770
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of core fucosylation reduces low-density lipoprotein receptor expression in hepatocytes by inducing PCSK9 production (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamada Yoshihiro、Yamamoto Akiko、Fujiyoshi Anna、Koseki Masahiro、Morishita Koichi、Asuka Tatsuya、Takamatsu Shinji、Sakata Yasushi、Takehara Tetsuo、Taniguchi Naoyuki、Miyoshi Eiji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 527 ページ: 682～688
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antidiabetic Therapy in the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sumida Y、Yoneda M、Tokushige K、Kawanaka M、Fujii H、Yoneda M、Imajo K、Takahashi H、Eguchi Y、Ono M、Nozaki Y、Hyogo H、Koseki M、Yoshida Y、Kawaguchi T、Kamada Y、Okanoue T、Nakajima A、Japan Study Group of NAFLD (JSG-NAFLD) Japan Study Group of NAFLD (JSG-NAFLD)
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 1907～1907
  • DOI: 10.3390/ijms21061907
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Cardiac inflammation and dysfunction were accompanied with cholesterol-dominant steatohepatitis induced by atherogenic-diet (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanno K, Koseki M, Sakata Y
  • 学会等名: Cardiovascular and Metabolic Week 2020
  • 国際学会
• [学会発表] High Fat Diet Containing 7-Ketocholesterol Induces Steatohepatitis and Cardiac Inflammation in STZ-Induced Diabetic Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Koseki M, Chang J, Kanno K, Saga A, Inui H, Okada T, Saito S, Higo T, Ide S, Tanaka K, Zhu Y, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Progranulin Deficiency Leads to Enhanced Age-related Cardiac Hypertrophy through Complement C1q-induced Beta-catenin Activation (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhu Y, Ohama T, Tanaka K, Kanno K, Chang J, Inui H, Okada T, Koseki M, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] A dietary oxysterol, 7-ketocholesterol, exacerbates imiquimod-induced psoriasis-like dermatitis in steatohepatitis mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Saga A, Koseki M, Kanno K, Chang J, Asaji M, Okada T, Inui H, Zhu Y, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y.
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会 第45回年次学術大会・総会
• [学会発表] Pemafibrate Suppresses Liver Inflammation Caused by Atherogenic Diet and Improves Cardiac Function. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno K, Koseki M, Saga A, Chang J, Okada T, Inui H, Asaji M, Zhu Y, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Targeted Exon Sequencing of Lipid-Related Genes in Patients with Clinically Diagnosed Familial Hypercholesterolemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Koseki M, Nishida M, Tanaka K, Inui H, Kanno K, Saga A, Ohama T, Kujiraoka T, Hattori H, Yamashita S, Sakata Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Immunometabolic Disorder in Cardiovascular System and Liver Mediated by Long-term Exposure to Dietderived Oxidized Cholesterol, 7-Ketocholesterol (2020)
  • 著者名/発表者名: Koseki M, Kanno K, Saga A, Chang J, Inui H, Okada T, Ohama T, Nishida M, Kamada Y, Miyoshi E, Yamashita S, Sakata Y.
  • 学会等名: 88th European Atherosclerosis Congress (EAS)
  • 国際学会
• [学会発表] Prevalence of Coronary Artery Disease and Achievement of Low-density Lipoprotein Cholesterol Management Targets in Familial Hypercholesterolemia Patients at Osaka University Hospital (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Koseki M, Inui H, Kanno K, Saga A, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y.
  • 学会等名: 88th European Atherosclerosis Congress (EAS)
  • 国際学会
• [学会発表] A Selective PPARα Modulator, Pemafibrate Reduced Hepatic Fibrosis and Cardiac Inflammation in Cholesterol-Dominant, Atherogenic-Diet Induced Steatohepatitis Model in STZ Induced Diabetic Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chang J, Koseki M, Saga A, Kanno K, Okada T, Saito S, Kamada Y, Inui H, Asaji M, Zhu Y, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y.
  • 学会等名: 第4回日本循環器学会基礎研究フォーラム（BCVR）
• [学会発表] Pemafibrate Improves Steatohepatitis and Cardiac Function in Atherogenic-diet Mice Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno K, Koseki M, Saga A, Chang J, Okada T, Tanaka K, Inui H, Asaji M, Zhu Y, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y.
  • 学会等名: 第4回日本循環器学会基礎研究フォーラム（BCVR）
• [学会発表] 食餌誘導性肝線維化モデルにおけるペマフィブラートの肝臓、心臓への作用メカニズムの解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小関正博、冠野昂太郎、常久洋、嵯峨礼美、岡田健志、乾洋勉、齋藤茂芳、鎌田佳宏、山下静也、坂田泰史
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 食事由来酸化ステロール蓄積のNAFLD、動脈硬化の進展における影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小関正博、三善英知、西原利治
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] The dietary 7-Ketocholesterol accelerated steatohepatitis in ob/ob mice by suppressing autophagy (2020)
  • 著者名/発表者名: 常久洋、Koseki M, 嵯峨礼美
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] イミキモド誘導乾癬モデルマウスにおける食事誘導脂肪肝炎の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 嵯峨礼美、常久洋、小関正博
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] The Role of Th1 and Th17 During Myocardial Infarction and Inhibitory Effect of Probucol on Th1 in SR-BI KO/ApoeR61h/h Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Inui H, Nishida M, Asaji M, Saga A, Kanno K, Okada T, Koseki M, Chang J, Zhu Y, Ohama T, Yamashita S, Sakata Y.
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] A selective PPARα modulator, pemafibrate reduced hepatic cholesterol accumulation and inflammatory cell infiltration in atherogenic-diet induced steatohepatitis mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: 冠野昂太郎、小関正博、嵯峨礼美、常久洋、岡田健志、乾洋勉、朝治真澄、朱穎竑、大濱透、西田誠、山下静也、坂田泰史
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] The Current Status of Achievement of Low-density Lipoprotein Cholesterol Management Targets in Familial Hypercholesterolemia Patients in Osaka University Hospital (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Koseki M, Inui H, Kanno K, Chang J, Zhu Y, Saga A, Asaji M, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y.
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 動脈硬化惹起食誘導脂肪肝炎モデルにおける、ペマフィブラートの抗脂肪肝炎、抗心筋炎症作用の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小関正博、冠野昂太郎、常久洋、嵯峨礼美、岡田健志、鎌田佳宏、山下静也、坂田泰史
  • 学会等名: 第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] NAFLD/NASH、動脈硬化進展における外因性酸化ステロール7-ketocholesterolの影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小関正博、冠野昂太郎、常久洋、嵯峨礼美、岡田健志、乾洋勉、鎌田佳宏、山下静也、坂田泰史
  • 学会等名: 第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 食餌誘発性脂肪肝炎マウスモデルにおいて7-ketocholesterolはイミキモド誘導乾癬様皮膚炎を増悪させる (2020)
  • 著者名/発表者名: 嵯峨礼美、小関正博、冠野昂太郎、常久洋、朝治真澄、岡田健志、鎌田佳宏、乾洋勉、朱穎竑、大濵透、西田誠、山下静也、坂田泰史
  • 学会等名: 第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] The Dietary 7-ketocholesterol Accelerated Steatohepatitis in STZ Induced Diabetic Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Chang J, Koseki M, Saga A, Kanno K, Okada T, Saito S, Kamada Y, Inui H, Asaji M, Zhu Y, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y.
  • 学会等名: 第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Progranulin deficiency leads to enhanced age-related cardiac hypertrophy through Clq-induced β-catenin activation (2020)
  • 著者名/発表者名: 朱穎竑、大濵透、常久洋、乾洋勉、冠野昂太郎、岡田健志、小関正博、西田誠、坂田泰史、山下静也
  • 学会等名: 第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会