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2021 年度 実施状況報告書

ミトコンドリアBCAAトランポーターSLC25A44を介した耐糖能制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K22647
研究機関東京大学

研究代表者

米代 武司  東京大学, 先端科学技術研究センター, 助教 (40724167)

研究期間 (年度) 2020-09-11 – 2023-03-31
キーワード褐色脂肪組織 / エネルギー代謝 / 分岐鎖アミノ酸 / インスリン感受性 / トランスポーター
研究実績の概要

新規ミトコンドリアBCAAトランポーターSLC25A44/MBCがインスリン感受性に及ぼす影響とその分子基盤を解明するため、CRISPRiシステムによりSlc25a44を欠損させたマウスに高脂肪食を負荷した後に褐色脂肪組織(BAT)や白色脂肪組織(WAT)、骨格筋、肝臓を採取し、mTORシグナルを評価した。mTORC1活性化の指標であるRPS6のリン酸化を調べたところ、絶食下では、MBC欠損マウスのBATではRPS6のリン酸化が中程度に亢進していたが、対照マウスではリン酸化が検出されなかった。一方、mTORC2の活性化指標であるAKTのリン酸化は両群ともに検出されなかった。このことから、MBC欠損によりBCAAの代謝分解が障害されるとmTORC1の定常的活性化が起こることが示唆された。次に、インスリン投与直後にBAT、WAT、骨格筋、肝臓を採取してmTORシグナルを評価した。BATにおけるインスリン応答性のAKTとRPS6のリン酸化は、対照マウスに比べてMBC欠損マウスで有意に低下していた。しかし、他の組織では群間差が認められなかった。これらの結果から、MBCの欠損によりBCAAが細胞内に蓄積してインスリンとは無関係にmTORC1の定常的な活性化を起こし、これがIRS1阻害など既知のメカニズムを介してインスリン感受性を低下させることが示唆された。これと一致し、高脂肪食負荷による血中BCAAの上昇は、対照マウスに比べてMBC欠損マウスの方が著しく大きかった。次に、MBC欠損褐色脂肪細胞を作製し、13C,15N標識メタボロミクスを行ったところ、BCAA由来13CでラベルされたTCA回路中間体量が対照細胞に比べて欠損細胞で減少した。以上の結果から、MBCによるBCAAの細胞内代謝運命制御が全身性インスリン感受性の維持に寄与することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

マウスでの検討によるSLC25A44/MBCの生理的意義の検証とマウス培養細胞を用いた分子メカニズムの解析は予定通りに進んだ。一方、COVID-19の感染拡大の影響を受け、培養細胞を用いたヒトSLC25A44/MBCの機能解析が遅れており、来年度も継続する必要がある。

今後の研究の推進方策

ヒトSLC25A44/MBCがマウスのものと同様の機能を持つかを調べるため、Slc25a44欠損マウス褐色脂肪細胞株にヒトSLC25A44/MBCを強制発現させ、BCAA存在下と非存在下で酸素消費量を測定する。また、ヒトSLC25A44のC末端のストップコドンに変異を入れることにより、変異ヒトSLC25A44/MBC配列を作成した。これをSlc25a44欠損マウス褐色脂肪細胞株に強制発現させ、BCAAの熱産生亢進作用に及ぼす影響を調べる。前年度の結果と併せて、インスリン感受性の制御におけるSLC25A44/MBCの役割とその作用メカニズムを明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

COVID-19感染拡大防止対策の影響を受け、培養細胞を用いた実験の一部が遅延したため。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 3件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 5件)

  • [雑誌論文] Spatiotemporal dynamics of SETD5-containing NCoR?HDAC3 complex determines enhancer activation for adipogenesis2021

    • 著者名/発表者名
      Matsumura Y, Ito R, Yajima A, Yamaguchi R, Tanaka T, Kawamura T, Magoori K, Abe Y, Uchida A, Yoneshiro T, Hirakawa H, Zhang J, Arai M, Yang C, Yang G, Takahashi H, Fujihashi H, Nakaki R, Yamamoto S, Ota S, Tsutsumi S, Inoue S, Kimura H, Wada Y, Kodama T, Inagaki T, Osborne TF, Aburatani H, Node K, Sakai J
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 ページ: 7045

    • DOI

      10.1038/s41467-021-27321-5

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Bacteroides spp. promotes branched-chain amino acid catabolism in brown fat and inhibits obesity2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshida N, Yamashita T, Osone T, Hosooka T, Shinohara M, Kitahama S, Sasaki K, Sasaki D, Yoneshiro T, Suzuki T, Emoto T, Saito Y, Ozawa G, Hirota Y, Kitaura Y, Shimomura Y, Okamatsu-Ogura Y, Saito M, Kondo A, Kajimura S, Inagaki T, Ogawa W, Yamada T, Hirata KI
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 24 ページ: 103342~103342

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.103342

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prolonged Treatment with Grains of Paradise (<i>Aframomum melegueta</i>) Extract Recruits Adaptive Thermogenesis and Reduces Body Fat in Humans with Low Brown Fat Activity2021

    • 著者名/発表者名
      Yoneshiro T, Matsushita M, Sugita J, Aita S, Kameya T, Sugie H, Saito M
    • 雑誌名

      Journal of Nutritional Science and Vitaminology

      巻: 67 ページ: 99~104

    • DOI

      10.3177/jnsv.67.99

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Metabolic flexibility via mitochondrial BCAA carrier SLC25A44 is required for optimal fever2021

    • 著者名/発表者名
      Yoneshiro T, Kataoka N, Walejko JM, Ikeda K, Brown Z, Yoneshiro M, Crown SB, Osawa T, Sakai J, McGarrah RW, White PJ, Nakamura K, Kajimura S.
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 10 ページ: e66865

    • DOI

      10.7554/eLife.66865

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Melanin‐concentrating hormone‐producing neurons in the hypothalamus regulate brown adipose tissue and thus contribute to energy expenditure2021

    • 著者名/発表者名
      Izawa S, Yoneshiro T, Kondoh K, Nakagiri S, Okamatsu-Ogura Y, Terao A, Minokoshi Y, Yamanaka A, Kimura K
    • 雑誌名

      The Journal of Physiology

      巻: 600 ページ: 815~827

    • DOI

      10.1113/JP281241

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Branched-chain α-ketoacids are preferentially reaminated and activate protein synthesis in the heart2021

    • 著者名/発表者名
      Walejko JM, Christopher BA, Crown SB, Zhang GF, Pickar-Oliver A, Yoneshiro T, Foster MW, Page S, van Vliet S, Ilkayeva O, Muehlbauer MJ, Carson MW, Brozinick JT, Hammond CD, Gimeno RE, Moseley MA, Kajimura S, Gersbach CA, Newgard CB, White PJ, McGarrah RW
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 ページ: 1680

    • DOI

      10.1038/s41467-021-21962-2

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Kruppel‐like factor?15 regulates fuel switching between glucose and fatty acids in brown adipocytes2021

    • 著者名/発表者名
      Nabatame Y, Hosooka T, Aoki C, Hosokawa Y, Imamori M, Tamori Y, Okamatsu-Ogura Y, Yoneshiro T, Kajimura S, Saito M, Ogawa W
    • 雑誌名

      Journal of Diabetes Investigation

      巻: 12 ページ: 1144~1151

    • DOI

      10.1111/jdi.13511

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 褐色脂肪細胞の新たな研究の展開2021

    • 著者名/発表者名
      米代武司, 田島一樹
    • 雑誌名

      Medical Practice

      巻: 38 ページ: 1059-1061

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 褐色脂肪組織の個人差と肥満:BCAAの役割2021

    • 著者名/発表者名
      米代武司
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 39 ページ: 775-781

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 褐色脂肪組織におけるアミノ酸代謝と糖尿病2021

    • 著者名/発表者名
      米代武司, 曽我朋義, 梶村真吾
    • 雑誌名

      実験医学 別冊 メタボロミクス実践ガイド

      巻: 1 ページ: 280-282

    • 査読あり
  • [学会発表] 分岐差アミノ酸代謝を介したエネルギー恒常性の調節2021

    • 著者名/発表者名
      米代武司
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] 褐色脂肪組織の分岐鎖アミノ酸クリアランス機能と糖尿病治療戦略2021

    • 著者名/発表者名
      米代武司
    • 学会等名
      第94回日本生化学大会
    • 招待講演
  • [学会発表] 褐色脂肪組織の熱産生と体温調節2021

    • 著者名/発表者名
      米代武司
    • 学会等名
      第74回日本自律神経学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] 褐色脂肪組織における基質選択性と酸素消費量への寄与2021

    • 著者名/発表者名
      米代武司, 松下真美, 斉藤昌之, 酒井寿郎
    • 学会等名
      第27回医用近赤外線分光法研究会
  • [学会発表] 褐色脂肪組織の生理機能とアミノ酸代謝2021

    • 著者名/発表者名
      米代武司
    • 学会等名
      第40回日本臨床運動療法学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 褐色脂肪は分岐鎖アミノ酸代謝フィルターとしてエネルギー代謝を制御する2021

    • 著者名/発表者名
      米代武司, 松下真美, 梶村真吾, 斉藤昌之
    • 学会等名
      第75回日本栄養・食糧学会大会
  • [学会発表] 褐色脂肪組織における分岐鎖アミノ酸代謝とエネルギー代謝調節2021

    • 著者名/発表者名
      米代武司
    • 学会等名
      第41回日本肥満学会
    • 招待講演

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公開日: 2022-12-28  

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