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2020 年度 実施状況報告書

ユビキチン化により機能調節を受けるタンパク質を標的とした分解誘導剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20K22711
研究機関京都府立医科大学

研究代表者

横尾 英知  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80881424)

研究期間 (年度) 2020-09-11 – 2022-03-31
キーワードタンパク質分解剤 / キメラ分子 / PROTAC / プロテアソーム / ユビキチン
研究実績の概要

PROTACsは標的タンパク質リガンドとユビキチンリガーゼリガンドをリンカーを介して結合した分解誘導剤であり、創薬モダリティとして期待されている。しかし、ユビキチンリガーゼの標的特異性によりユビキチン化が起きない場合や、分解以外のシグナルを誘起しうるポリユビキチン鎖の品質管理が課題となる。本研究では、プロテアソームを標的タンパク質に直接近づける、ユビキチン非依存的な分解誘導剤の開発を目指す。
これまで分解誘導剤により分解可能なタンパク質として核内受容体が広く研究されており、モデル標的タンパク質として有用となる。本年度は、複数の核内受容体を標的とする分解誘導剤に適用可能なリガンドを新たに取得した。分解誘導剤の活性は標的タンパク質に依存して大きく変化するため、複数のタンパク質を標的としうる分解誘導剤の開発に利用可能なリガンドは、キメラ分子の分解活性を効率的に検討するために有用となる。また、プロスタグランジンD合成酵素(H-PGDS)がPROTACsにより高効率で分解できることを見いだし、分解誘導剤の標的として有用であることを明らかとした。そこで、これらのタンパク質をモデル標的タンパク質として、PROTACsのE3リガンドをプロテアソームリガンドに代えたキメラ分子を設計、合成した。得られた化合物を評価した結果、化合物添加による標的タンパク質の減少が見られ、これらはプロテアソームにより引き起こされていることを明らかとした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度は、複数の核内受容体を標的とした分解誘導剤に適用可能なリガンドを新たに取得し、複数のタンパク質の存在量を指標にキメラ分子の分解活性を検討できることを見いだした。また、H-PGDSを標的としたPROTACsが高効率で分解できることを見いだし、H-PGDSが分解誘導活性を検討するモデルタンパク質として有用であることを見いだした。そこで、これらのタンパク質を標的として、そのリガンドとプロテアソームに結合する低分子リガンドとのキメラ分子を設計、合成し、その分解活性をウエスタンブロット法により評価した。その結果、プロテアソームによる標的タンパク質の分解を誘導する化合物を得ることに成功した。以上より、本研究はおおむね順調に進捗している。

今後の研究の推進方策

プロテアソームリガンドと標的タンパク質リガンドとの組み合わせを変換したキメラ化合物を検討することで、分解を誘導できるかを検討する。そうしたキメラ分子の設計、合成と並行して、得られた化合物の分解機構解析を進める。具体的にはユビキチン化依存性を、ユビキチン活性化酵素阻害剤を用いた評価等により明らかとする。所望の機能を示す化合物を得た後に、ユビキチン化により機能が変化するタンパク質などを標的とした分解誘導剤を合成、評価する。

次年度使用額が生じた理由

当該年度は主に小分子の合成を進めており、ペプチド合成装置の購入を次年度に繰り越したため。
次年度使用額の使用計画として、ペプチド合成装置を購入し、合成を効率化する。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Development of a Hematopoietic Prostaglandin D Synthase-Degradation Inducer2021

    • 著者名/発表者名
      Yokoo Hidetomo、Shibata Norihito、Naganuma Miyako、Murakami Yuki、Fujii Kiyonaga、Ito Takahito、Aritake Kosuke、Naito Mikihiko、Demizu Yosuke
    • 雑誌名

      ACS Medicinal Chemistry Letters

      巻: 12 ページ: 236~241

    • DOI

      10.1021/acsmedchemlett.0c00605

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of Antimicrobial Stapled Peptides Based on Magainin 2 Sequence2021

    • 著者名/発表者名
      Hirano Motoharu、Saito Chihiro、Yokoo Hidetomo、Goto Chihiro、Kawano Ryuji、Misawa Takashi、Demizu Yosuke
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 26 ページ: 444~444

    • DOI

      10.3390/molecules26020444

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Helical Antimicrobial Peptide Foldamers Containing Non‐proteinogenic Amino Acids2021

    • 著者名/発表者名
      Yokoo Hidetomo、Hirano Motoharu、Misawa Takashi、Demizu Yosuke
    • 雑誌名

      ChemMedChem

      巻: 16 ページ: 1226~1233

    • DOI

      10.1002/cmdc.202000940

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Targeted Protein Degrader 合成の戦略2021

    • 著者名/発表者名
      横尾英知,出水庸介
    • 雑誌名

      細胞(特集:Targeted Protein Degradation、村田茂穂 編)

      巻: 53 ページ: 16~19

  • [雑誌論文] Development of Selective TGR5 Ligands Based on the 5,6,7,8‐Tetrahydro‐5,5,8,8‐tetramethylnaphthalene Skeleton2020

    • 著者名/発表者名
      Terui Ryusei、Yanase Yuta、Yokoo Hidetomo、Suhara Yoshitomo、Makishima Makoto、Demizu Yosuke、Misawa Takashi
    • 雑誌名

      ChemMedChem

      巻: 16 ページ: 458~462

    • DOI

      10.1002/cmdc.202000567

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rational Design of Helix‐Stabilized Antimicrobial Peptide Foldamers Containing α,α‐Disubstituted Amino Acids or Side‐Chain Stapling2020

    • 著者名/発表者名
      Hirano Motoharu、Saito Chihiro、Goto Chihiro、Yokoo Hidetomo、Kawano Ryuji、Misawa Takashi、Demizu Yosuke
    • 雑誌名

      ChemPlusChem

      巻: 85 ページ: 2731~2736

    • DOI

      10.1002/cplu.202000749

    • 査読あり
  • [学会発表] 造血器型プロスタグランジンD合成酵素分解誘導剤の開発2021

    • 著者名/発表者名
      横尾英知、柴田識人、永沼美弥子、村上優希、藤井清永、伊藤貴仁、有竹浩介、内藤幹彦、出水庸介
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] 核内受容体を標的とするペプチド型分解誘導剤の開発2021

    • 著者名/発表者名
      伊藤貴仁、横尾英知、大岡伸通、内藤幹彦、井上貴雄、出水庸介
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] 光異性化に基づくエストロゲン受容体の活性制御2021

    • 著者名/発表者名
      土屋圭輔、梅野智大、辻厳一郎、横尾英知、福原潔、三澤隆史、出水庸介
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] 5,6,7,8-Tetrahydronaphtalene骨格を用いた選択的TGR5アゴニストの開発2021

    • 著者名/発表者名
      三澤隆史、照井龍晟、栁瀨 雄太、横尾英知、槇島誠、須原義智、出水庸介
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [学会発表] ペプチドリガンドを利用したタンパク質分解誘導キメラ分子の開発2021

    • 著者名/発表者名
      大岡伸通、横尾英知、井上貴雄、出水庸介
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
  • [産業財産権] 新規化合物及び医薬組成物2021

    • 発明者名
      出水庸介,柴田識人,内藤幹彦,有竹浩介,横尾英知
    • 権利者名
      出水庸介,柴田識人,内藤幹彦,有竹浩介,横尾英知
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2021016808

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公開日: 2021-12-27  

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