研究課題
タンパク質分解誘導医薬品の中でもPROTACは、標的タンパク質のユビキチン化およびプロテアソームによる分解を導く新たな創薬手法として期待されている。しかし、分解機構がユビキチン化に依存するため、生体内のユビキチン化様式やPROTACを適用する環境により分解活性が変化しうる。そこで本研究では、ユビキチン非依存的な分解誘導剤がこうした機能変化を抑えた分解誘導剤となると考え、プロテアソームを標的タンパク質に直接近づけて分解する分解誘導剤の開発を試みた。開発では、プロテアソームを構成するタンパク質の中でもユビキチン受容体として働くサブユニットに着目し、そのリガンドを用いてプロテアソームを標的タンパク質へ直接リクルートする分解誘導剤の検討を試みた。特に本年度ではHaloタグをサブユニットへ融合したタンパク質を細胞へ発現させ、Haloタグ融合プロテアソームサブユニットを標的タンパク質へ近づける手法を試みた。まず、Haloタグに結合するクロロアルカン誘導体を導入した標的タンパク質リガンドを種々設計、合成した。具体的には、標的タンパク質としてエストロゲン受容体αを選択し、エストロゲン受容体αの小分子リガンドへクロロアルカン誘導体を導入した。得られた化合物の分解活性を検討した結果、分解活性を示す化合物が得られなかったものの、本手法は種々のプロテアソームサブユニットへHaloタグを融合することで、同一のHaloタグリガンドを有する化合物を用いて望みのサブユニットを用いた分解を検討しうる。
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