リソソームプロテアーゼ欠損に基づくオートファジー新規役割の解析

2021 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20K22744
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0802:生体の構造と機能およびその関連分野
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 山口 隼司 順天堂大学, 大学院医学研究科, 助教 (30875282)
• 研究期間 (年度): 2020-09-11 – 2022-03-31
• キーワード: カテプシンD / オートファジー / 神経性セロイドリポフスチン症 / p62 / NBR1

研究成果の概要

本研究課題では神経性セロイドリポフスチン症（NCL）のモデルマウスであるカテプシンD（CTSD）欠損マウスの脳内で蓄積する異常リソソームとオートファジーとの関連について解析を進めた。CTSD欠損条件下でも、p62やNBR1はオートファジー/リソソーム経路を介して正常に分解されるが、CTSD欠損神経細胞内ではユビキチン、p62、NBR1が異常リソソームの膜表面近傍に集積する現象について明らかにした。さらに、CTSD/Atg7 Nestin Creマウスの解析から、NCLで蓄積する異常リソソームはオートファゴソームによって処理されている可能性が示唆された。現在これらの結果について論文作成している。

自由記述の分野

神経科学

研究成果の学術的意義や社会的意義

NCLは神経細胞内に異常なリソソームを蓄積する神経変性疾患の一種であり、その機序については未だ不明な点も多い。近年、NCLとオートファジーの関係についていくつかの報告があるが、その多くはオートファジー機能不全やリソソーム内での分解障害を示唆する内容である。本研究では、NCLで誘導されるオートファジーが不良リソソームの品質管理に働いている可能性を示した。細胞内不良オルガネラを標的にした選択的オートファジーは過去に多く報告されているが、その中で生体内での現象について示した例は未だ多くない。本研究はNCLの病態だけでなく、生体内での選択的オートファジーを理解する上で重要な意味を持つ。