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キメラ抗原受容体発現T(CAR-T)細胞をはじめとするT細胞養子免疫療法は、患者から得たT細胞を、in vitroで活性化・増殖・場合によって遺伝子操作を行い、体内に戻す治療法である。In vitroで長期間培養したT細胞では細胞老化が誘導され、増殖能が著しく低下するとともに、抑制性受容体の発現が増加し、生体内での抗腫瘍活性が顕著に低下する。またメモリーT細胞への分化能が低下することから長期的な抗腫瘍効果、再発予防効果が望めない。そのためin vitro培養時に老化T細胞を除去し、正常なT細胞のみを体内に戻す手法の開発が求められている。そこで本研究では、老化T細胞の選択的除去法の確立と、それによる抗腫瘍活性の増強を目標とした。
申請者らは前年度にGfi1の発現制御に関わる転写抑制因子Bach2をT細胞特異的に欠損したマウス、Bach2の発現調節に関与する腫瘍抑制因子MeninのT細胞特異的欠損マウスに対し、腫瘍細胞を移植すると、野生型マウスと比較して腫瘍細胞の生着が抑制されることを明らかにしており、この結果はBach2やMenin欠損マウスでは野生型に比べ抗腫瘍活性が増強していることを示唆している。しかしながら、Bach2欠損T細胞やMenin欠損T細胞では抗原刺激後早期に老化様の表現型を示すことが明らかとなっている。そこで、in vitroで培養したBach2欠損CD8T細胞を担がんマウスに移植すると、同様の効果が見られるのか検討した。その結果、Bach2欠損T細胞を移植した群では腫瘍サイズの抑制傾向が見られた。一方でin vitroで培養したBach2欠損T細胞では野生型に比べサイトカイン産生能に大きな違いがないこと、Tim3などの抑制性受容体の発現が増加していることも分かった。今後、T細胞老化とBach2欠損による抗腫瘍効果増強の関係について検討していく。
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