研究課題
本研究ではまず、Luciferase 安定発現B16F10メラノーマ細胞(B16F10-Luc2; 低免疫原性)にHLA-B*57:01多型及び2アミノ酸変異の陰性対照であるHLA-B*57:03多型を遺伝子導入し、HLA遺伝子安定発現細胞株（HLA-B*57:01/B16F10-Luc2およびHLA-B*57:03/B16F10-Luc2）を樹立した。次に、HLA-B*57:01/B16F10-Luc2を皮下移植したC57BL/6Jマウスの担癌モデルに5 mg アバカビル(ABC)またはvehicleを1日1回腹腔内投与したところ、移植10日後までにABC投与群ではvehicle投与群と比較して腫瘍の増大が有意に抑制された。加えて、腫瘍の凍結組織切片を用いた免疫染色により、ABC投与群では腫瘍組織中へのCD8陽性T細胞の浸潤も確認された。さらに、CD8抗体投与によるCD8陽性T細胞除去条件を検討したところ、HLA-B*57:01/B16F10-Luc2担癌マウスにおけるABC投与による抗腫瘍効果がキャンセルされた。一方で、陰性対照であるHLA-B*57:03/B16F10-Luc2及びコントロールB16F10-Luc2胆癌マウスでは、CD8陽性T細胞の浸潤及び腫瘍増大に対するABC投与による影響はいずれも観察されなかった。これらの結果より、ABCとHLA-B*57:01の相互作用が低免疫原性腫瘍(B16F10メラノーマ)へのCD8陽性T細胞の浸潤を促進し、その結果、CD8陽性T細胞依存的な免疫応答による抗腫瘍効果に繋がることが明らかとなった。すなわち、薬剤誘導性に低免疫原性腫瘍の免疫原性を改善可能となることが示唆された。
2: おおむね順調に進展している
本研究計画前半の目的である、「ABCとHLA-B*57:01多型との相互作用が実際に抗腫瘍免疫応答を誘導できるか明らかにする」という点を当初の計画通り2020年度で検証することができたため、本研究は計画的かつ順調に進展しているものと判断した。
2021年度は研究計後半の目的である、「薬物―HLA相互作用による抗腫瘍免疫応答の誘導が他の薬物とHLA多型との組み合わせに拡張できるか明らかにする」という点を検証するため、、HLA-B*57:01多型以外を対象とした解析を行う。具体的には、抗てんかん薬カルバマゼピン(CBZ)とHLA-B*15:02多型との組み合わせについて同様の手法で検討する。加えて、ABCとHLA-B*57:01多型の組み合わせについても、ヒトの生理的条件に近い状態で追加検証を実施する。具体的にはHLA-B*57:01/B16F10-Luc2をHLA-B*57:01遺伝子導入マウス(B*57:01-Tg)に担癌し、HLA分子が全身性に発現している環境においてもABC投与による抗腫瘍免疫応答が得られるか確認する。一方で、HLA-B*57:01多型依存的なABC毒性が正常皮膚組織において好発することが知られているため、ABC投与B*57:01-Tgマウスにおいても副作用として発症することが予想される。そこで、HLA-B*57:01/B16F10-Luc2を担癌したB*57:01-Tgマウスにおいてドラッグ・デリバリー・システム（DDS）活用によりABCの体内動態を制御することで、従来のHLA多型依存的な薬物毒性を減弱した上で有効な抗腫瘍免疫効果が得られるかについても併せて検証する。
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