卵巣癌における三次リンパ組織（TLS)の人工的誘導のための基礎的検討

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K22810
• 研究機関: 地方独立行政法人静岡県立病院機構静岡県立総合病院(救急診療部、循環器病診療部、がん診療部、臨床診療部
• 研究代表者: 浮田 真沙世 地方独立行政法人静岡県立病院機構静岡県立総合病院(救急診療部、循環器病診療部、がん診療部、臨床診療部, 臨床診療部, 医長 (50725067)
• 研究期間 (年度): 2020-09-11 – 2023-03-31
• キーワード: 三次リンパ組織 / 腫瘍浸潤リンパ球 / 腫瘍微小環境 / 卵巣癌

研究実績の概要

卵巣癌を含む様々な癌腫において腫瘍内に浸潤するCD8＋T細胞は予後を改善することが報告されてきた。近年様々な癌腫において、三次リンパ組織(TLS)の存在が予後と関連することが報告され注目されている。しかし、TLSが腫瘍微小環境においてどのように誘導され、患者の生存にどのような影響を及ぼすかは十分に理解されていない。
今回、卵巣癌組織におけるTLSの存在は、CD8＋T細胞のみならず、B細胞系統を含む様々な腫瘍浸潤リンパ球を増やすことを明らかにした。一方TLSの存在のみでは、卵巣癌の予後を改善しないことが分かった。しかしながら、2系統以上のリンパ球の浸潤は卵巣癌の予後を改善し、2系統以上のリンパ球の腫瘍内浸潤を可能にしているのがTLSの存在であることが分かった。また、TLSの形成に関わる重要なケモカインの一つであるCXCL13の遺伝子発現は、TLSの有無と相関するのみならず、腫瘍内の様々な腫瘍浸潤リンパ球数と相関し、卵巣癌の予後因子となることがわった。また、TLSの成熟段階に着目した腫瘍組織におけるRNA ISHにおいて、CXCL13を分泌するCD4＋T細胞が、TLSの初期形成に重要である可能性を見出した。マウス卵巣癌モデルにおいて、rCXCL13は腫瘍組織内にTLSを誘導し、CD8+T細胞の腫瘍内浸潤を促進することで、担癌マウスの生存が延長することを確認した。
以上よりCXCL13産生CD4＋T細胞は、TLSの初期形成に重要で、TLSの存在は、卵巣癌においてB細胞系統やCD8＋T細胞の腫瘍内浸潤を促進し、液性免疫と細胞性免疫の協調的な抗腫瘍反応を促進している可能性が示された。CXCL13 やTLSの誘導は、腫瘍微小環境を変化させることができ、抗腫瘍免疫を増強するための重要な免疫調整法となる可能性があることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] CXCL13-producing CD4+ T cells accumulate in the early phase of tertiary lymphoid structures in ovarian cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Ukita M, Hamanishi J, Yoshitomi H, Yamanoi K, Takamatsu S, Ueda A, Suzuki H, Hosoe Y, Furutake Y, Taki M, Abiko K, Yamaguchi K, Nakai H, Baba T, Matsumura N, Yoshizawa A, Ueno H, Mandai M.
  • 雑誌名: JCI insight 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1172/jci.insight.157215.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 卵巣がんにおける新たな免疫の仕組みを発見～三次リンパ様構造の形成メカニズムと予後への影響を解明～
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2022-08-05-0