2021 年度研究成果報告書

ALK肺がんにおける治療抵抗性の解明と克服治療の開発

研究課題

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研究課題/領域番号	20K22820
研究種目	研究活動スタート支援
配分区分	基金
審査区分	0901:腫瘍学およびその関連分野
研究機関	京都府立医科大学
研究代表者	谷村恵子京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 研修員 (10768807)
研究期間 (年度)	2020-09-11 – 2022-03-31
キーワード	ALK / 肺がん / 治療抵抗性 / HER3 / 間葉上皮転換 / alectinib / vimentin
研究成果の概要	ALK遺伝子異常を有する肺がんはALK阻害薬が著効するが、治療抵抗性細胞が生き残り、耐性化することが知られている。ALK肺がんにおける治療抵抗性機序として、ALK阻害薬によって誘導されるHER3シグナル活性化が関与することが示された。また間葉上皮転換も誘導されており、これらの変化は転写調節因子のZEB1を介していた。間葉系の性質をもつALK肺がんでは、HERファミリー阻害薬をALK阻害薬と併用することでHER3の活性化を抑制し、ALK阻害薬単剤よりも腫瘍増殖を強く抑制できた。臨床検体を用いた検討では、治療前のvimentin発現が高い腫瘍はalectinibによる治療予後が不良であった。
自由記述の分野	分子腫瘍学
研究成果の学術的意義や社会的意義	ドライバー遺伝子異常に起因する肺がんに対しては、がん分子標的治療薬が高い治療効果を示す。しかし治療を継続することにより耐性を獲得するため、耐性克服は重要な課題の一つである。耐性化後の治療介入が困難である背景から、分子標的治療薬の初期治療抵抗性に対する治療を行うことで、耐性獲得を予防するというアプローチが、肺がん患者の予後のさらなる改善に繋がる新たな治療戦略になる可能性を秘めている。本研究では、ALK肺がんの中でもALK阻害薬への感受性が低い集団に対し、HER3阻害による治療抵抗性克服の可能性を見出しており、臨床的意義は高いと考えられる。