小頭症責任分子PLEKHG2が大脳皮質・海馬形成に果たす役割と病態形成機構の解析

2021 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20K22888
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所
• 研究代表者: 西川 将司 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 分子病態研究部, リサーチレジデント (00871758)
• 研究期間 (年度): 2020-09-11 – 2022-03-31
• キーワード: 神経発達 / 発達障害 / 細胞骨格 / シグナル伝達 / Gタンパク質

研究成果の概要

本研究では、PLEKHG2の変異（c.610C > T/p.Arg204Trp）が、小頭症を伴う知的障害を引き起こす病態機構を解析した。具体的には、生化学的分析により、当変異は機能喪失型であることを明らかにすると共に、マウス子宮内胎仔脳電気穿孔法により神経細胞内のPLEKHG2を発現抑制（病態を模倣）したことで、PLEKHG2→Rac/Cdc42→PAK1シグナルが神経細胞の軸索・樹状突起・スパイン形成過程に重要であり、変異によるシグナル不全が神経細胞の分化障害を引き起こすことを明らかにした。

自由記述の分野

神経発達

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、PLEKHG2変異（c.610C > T/p.Arg204Trp）による小頭症・知的障害の病態メカニズムは、PLEKHG2のシグナル不全による神経細胞の分化障害に起因することが強く示唆された。さらに、PLEKHG2のエフェクター分子群（Rac, Cdc42, PAK1）に介入することによって、神経細胞の分化障害を改善することにも成功した。本結果は、PLEKHG2変異による小頭症・知的障害発症機構の解明と、それに対する治療法・薬開発戦略の重要な知見となる。