全身性強皮症の自己抗原反応性B細胞のサイトカイン産生が他の免疫系に与える影響解析

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K22925
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 深澤 毅倫 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80884056)
• 研究期間 (年度): 2020-09-11 – 2022-03-31
• キーワード: B細胞 / 自己反応性B細胞 / 全身性強皮症 / サイトカイン / affinity

研究実績の概要

本研究では、マイクロ空間を用いた独自の技術と方法論を用い、全身性強皮症(systemic sclerosis; SSc)における自己反応性B細胞の機能と役割を明らかにした。まず抗Topoisomerase(topo) I抗体陽性SSc患者における末梢血中のtopoI特異的B細胞のサイトカイン産生能の解析を行い、interleukin (IL)-6やIL-23の炎症性サイトカインを産生するB細胞やIL-10やIL-35の抑制性サイトカインを産生するB細胞がtopo I特異的B細胞集団中に存在することを見出した。さらにtopoI抗原への親和性とサイトカイン産生能との関係について、high affinityなB細胞においてIL-6やIL-23を産生するB細胞の割合が多く、産生量も多かった。同様にlow affinityなB細胞においてはIL-10やIL-35の抑制性サイトカインを産生するB細胞の割合が多く、産生量も多かった。さらにtopoI抗原に対してhigh affinityなB細胞が多いほど、皮膚硬化が強く、肺機能が悪かった。
次にtopoI誘発SScモデルマウスにおいて、B細胞のaffinityの上昇とサイトカイン産生能の関係について検討した。topo I蛋白を免疫する毎にB細胞のtopo Iに対するaffinityは強められ、Low affinityなB細胞が多い、topo I1回免疫モデルでは、IL-10やIL-35といった抑制性のサイトカインを産生するB細胞の割合が多いのに対し、high affinityなB細胞が多い、topo I4回免疫モデルでは、IL-6やIL-23の炎症性サイトカインを産生する割合が多かった。
これらのhigh affinityなB細胞はTh17細胞を誘導し、low affinityなB細胞はTreg細胞を誘導することも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Decrease in MAP3Ks expression enhances the cell death caused by hyperthermia (2022)
  • 著者名/発表者名: Enomoto Atsushi、Fukasawa Takemichi、Terunuma Hiroshi、Nakagawa Keiichi、Yoshizaki Ayumi、Sato Shinichi、Miyagawa Kiyoshi
  • 雑誌名: International Journal of Hyperthermia 巻: 39 ページ: 200～208
  • DOI: 10.1080/02656736.2021.2024281
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictors of rituximab effect on modified Rodnan skin score in systemic sclerosis: a machine-learning analysis of the DesiReS trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Ebata Satoshi、Oba Koji、Kashiwabara Kosuke、Ueda Keiko、Uemura Yukari、Watadani Takeyuki、Fukasawa Takemichi、Miura Shunsuke、Yoshizaki-Ogawa Asako、Yoshihide Asano、Yoshizaki Ayumi、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 5 ページ: 5
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid decrease of serum surfactant protein‐D levels predicts the reactivity of rituximab therapy in systemic sclerosis‐associated interstitial lung disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Ebata Satoshi、Yoshizaki Ayumi、Fukasawa Takemichi、Asano Yoshihide、Oba Koji、Sato Shinichi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 ページ: 796～800
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin (IL)‐17F and IL‐17E are related to fibrosis and vasculopathy in systemic sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukayama Maiko、Yoshizaki Ayumi、Fukasawa Takemichi、Ebata Satoshi、Kuzumi Ai、Yoshizaki‐Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Oba Koji、Sato Shinichi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 ページ: 1287～1292
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15508
  • 査読あり
• [雑誌論文] COVID-19 pandemic highlighted the importance of telemedicine in the collagen disease of systemic sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Y. Norimatsu, A. Yoshizaki, T. Fukasawa, S. Ebata, K. Oba, S. Sato
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Rheumatology 巻: 39 ページ: 160
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Significance of Anti-U1 Ribonucleoprotein Antibody in Anti-Topoisomerase I Antibody-Positive Systemic Sclerosis Patients: A Retrospective Observational Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuki M Matsuda, Ayumi Yoshizaki, Hirohito Kotani, Ai Kuzumi, Maiko Fukayama, Takemichi Fukasawa, Satoshi Ebata, Asako Yoshizaki-Ogawa, Yoshihide Asano, Koji Oba, Shinichi Sato
  • 雑誌名: Archives of Clinical and Biomedical Research 巻: 5 ページ: 76-84
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Calponin 3 Levels in Patients with Systemic Sclerosis: Possible Association with Skin Sclerosis and Arthralgia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kotani Hirohito、Yoshizaki Ayumi、Matsuda Kazuki M.、Norimatsu Yuta、Kuzumi Ai、Fukayama Maiko、Fukasawa Takemichi、Ebata Satoshi、Yoshizaki-Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Oba Koji、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 ページ: 280～280
  • DOI: 10.3390/jcm10020280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum heat shock protein 27 levels in patients with systemic sclerosis: a possible biomarker of skin sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K.M.、Yoshizaki A.、Kotani H.、Norimatsu Y.、Kuzumi A.、Fukayama M.、Fukasawa T.、Ebata S.、Yoshizaki‐Ogawa A.、Asano Y.、Oba K.、Sato S.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: 35 ページ: 250
  • DOI: 10.1111/jdv.16885
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum TARC Levels in Patients with Systemic Sclerosis: Clinical Association with Interstitial Lung Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuzumi Ai、Yoshizaki Ayumi、Ebata Satoshi、Fukasawa Takemichi、Yoshizaki-Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Oba Koji、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 ページ: 660～660
  • DOI: 10.3390/jcm10040660
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cutaneous Sarcoidosis as a Predictor of Cardiac Sarcoidosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuta Norimatsu, Ayumi Yoshizaki, Yuki Ohno, Yuka Mizuno, Haruka Watanabe, Hirohito Kotani, Kazuki M Matsuda, Maiko Fukayama, Ai Kuzumi, Satoshi Ebata, Takemichi Fukasawa, Asako Yoshizaki-Ogawa, Shinichi Sato
  • 雑誌名: Archives of Clinical and Biomedical Research 巻: 5 ページ: 368-375
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a prediction model of treatment response in patients with cutaneous arteritis: Insights from a cohort of 33 patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Kazuki Mitsuru、Yoshizaki Ayumi、Kotani Hirohito、Kuzumi Ai、Fukayama Maiko、Ebata Satoshi、Fukasawa Takemichi、Yoshizaki‐Ogawa Asako、Sato Shinichi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 5 ページ: 5
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expert-Level Distinction of Systemic Sclerosis from Hand Photographs Using Deep Convolutional Neural Networks (2021)
  • 著者名/発表者名: Norimatsu Yuta、Yoshizaki Ayumi、Kabeya Yoshinori、Fukasawa Takemichi、Omatsu Jun、Fukayama Maiko、Kuzumi Ai、Ebata Satoshi、Yoshizaki-Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Ichimura Haruka、Yonezawa Sho、Nakano Hiroki、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 141 ページ: 2536～2539
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.03.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-cell-level protein analysis revealing the roles of autoantigen-reactive B lymphocytes in autoimmune disease and the murine model (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa Takemichi、Yoshizaki Ayumi、Ebata Satoshi、Yoshizaki-Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Enomoto Atsushi、Miyagawa Kiyoshi、Kazoe Yutaka、Mawatari Kazuma、Kitamori Takehiko、Sato Shinichi
  • 雑誌名: eLife 巻: 10 ページ: 5
  • DOI: 10.7554/eLife.67209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] B Cell Depletion Inhibits Fibrosis via Suppression of Profibrotic Macrophage Differentiation in a Mouse Model of Systemic Sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Numajiri Hiroko、Kuzumi Ai、Fukasawa Takemichi、Ebata Satoshi、Yoshizaki‐Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Kazoe Yutaka、Mawatari Kazuma、Kitamori Takehiko、Yoshizaki Ayumi、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 73 ページ: 2086～2095
  • DOI: 10.1002/art.41798
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (DESIRES): a double-blind, investigator-initiated, randomised, placebo-controlled trial. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ebata, S., Yoshizaki, A., Oba, K., Kashiwabara, K., Ueda, K., Uemura, Y., Watadani, T., Fukasawa, T., Miura, S., Yoshizaki-Ogawa, A., Asano, Y., Okiyama, N., Kodera, M., Hasegawa, M., & Sato, S.
  • 雑誌名: Lancet Rheumatology 巻: 3 ページ: 489-497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-31 promotes fibrosis and T helper 2 polarization in systemic sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuzumi Ai、Yoshizaki Ayumi、Matsuda Kazuki M.、Kotani Hirohito、Norimatsu Yuta、Fukayama Maiko、Ebata Satoshi、Fukasawa Takemichi、Yoshizaki-Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Morikawa Kyojiro、Kazoe Yutaka、Mawatari Kazuma、Kitamori Takehiko、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 5
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26099-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Percentage of residual B cells after 2 weeks of rituximab treatment predicts the improvement of systemic sclerosis‐associated interstitial lung disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Ebata Satoshi、Yoshizaki Ayumi、Fukasawa Takemichi、Yoshizaki‐Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Kashiwabara Kosuke、Oba Koji、Sato Shinichi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 ページ: 179～183
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Red Blood Cell Distribution Width in the First Year after Diagnosis Predicts Worsening of Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease at 5 Years: A Pilot Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ebata Satoshi、Yoshizaki Ayumi、Fukasawa Takemichi、Yoshizaki-Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Kashiwabara Kosuke、Oba Koji、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 11 ページ: 2274～2274
  • DOI: 10.3390/diagnostics11122274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Safety and Efficacy of Rituximab for Systemic Sclerosis: A Double-Blind, Parallel-Group Comparison, Investigators Initiated Confirmatory Randomized Clinical Trial (DESIRES Study) (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ebata, Ayumi Yoshizaki, Koji Oba, Kosuke Kashiwabara, Keiko Ueda, Yukari Umemura, Takeyuki Watadani, Takemichi Fukasawa, Shunsuke Miura, Asako Yoshizaki-Ogawa, Yoshihide Asano, Naoko Okiyama, Masanari Kodera, Minoru Hasegawa and Shinichi Sato
  • 学会等名: American college of rheumatology 2021
  • 国際学会
• [図書] 「臨床と研究」 (2022)
  • 著者名/発表者名: 深澤毅倫、吉崎歩、佐藤伸一
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 大道学館出版部
• [図書] 皮膚科 膠原病 皮疹から全身を診る (2021)
  • 著者名/発表者名: 深澤毅倫
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中山書店