| 研究実績の概要 |
M16ファミリーメタロエンドペプチダーゼに属するNardilysin（NRDC）の糖代謝における役割について研究を継続した。Adipoq-Cre, Nrd1-floxedとの交配により作成した脂肪細胞特異的NRDC欠損マウス(AdipoKO)では、高脂肪食による糖代謝異常および精巣上体脂肪組織における炎症やインスリンシグナルの悪化が抑制されることを既に示した。今年度は、3T3-L1脂肪細胞を用いて、この分子機構の解明を中心に研究を行った。siRNAを用いてNrd1をノックダウンした3T3-L1細胞はインスリン刺激によるAktリン酸化が亢進していること、脂肪細胞の酸素消費量が抑制されていることが明らかとなっている。さらに、この脂肪細胞を3%酸素環境下で培養すると、低酸素誘導性因子1-α（hypoxia-inducible factor：HIF1-α）の発現がコントロールと比較して低下していた。さらに、HIF-PH（低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素：PHD）阻害薬の1つであるDaprodustatにより、HIF1-αを通常酸素下（約20%）で強力に誘導すると、Nrd1ノックダウンによるAktのリン酸化の変化が消失した。以上のことから、脂肪細胞においてNRDCはHIF1-αの発現を制御することによって、インスリンシグナルを調節していることが示唆された。HIF1-αの発現はPHDの活性により負に制御されているが、PHDはαケトグルタル酸（αKG）により活性調節を受けていること、また、NRDCはクエン酸回路の中間体であるαKGからスクシニルCoAに変換する酵素であるOxoglutarate dehydrogenase (OGDH)のコシャペロンとして機能することから、NRDCとHIF1-α、さらに糖代謝異常を結び付ける分子メカニズムの一つである可能性が示唆された。
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