肝特異的なFerroptosisの新たな制御機構の解明

2021 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20K22940
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0904:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 山田 直也 自治医科大学, 医学部, ポスト・ドクター (50611787)
• 研究期間 (年度): 2020-09-11 – 2022-03-31
• キーワード: フェロトーシス / 細胞死 / 鉄 / 脂質酸化 / 肝虚血再灌流障害 / オキシステロール

研究成果の概要

肝細胞特異的なferroptosis制御因子として、コレステロール合成酵素である7-デヒドロコレステロール還元酵素（DHCR7）を同定した。DHCR7遺伝子を欠損、もしくは薬剤で阻害した場合に、肝細胞はferroptosisに耐性を示した。DHCR7の欠損・阻害下ではDHCR7の基質である7-デヒドロコレステロール（7-DHC）の蓄積が認められ、これが多価不飽和脂肪酸より優先的に酸化されることがferroptosis抑制につながることが示された。さらに、DHCR7阻害剤は肝虚血再灌流障害の抑制にも有効であり、ferroptosis関連肝疾患の制御に有効な治療標的と考えられた。

自由記述の分野

消化器外科学

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、新たな細胞死であるフェロトーシスと様々な疾患への関与が相次いで報告され、注目を集めている。肝臓では、近年患者数の増加が問題視されている非アルコール性脂肪性肝炎やアルコール性肝炎、急性肝不全の原因であるアセトアミノフェン肝障害、肝虚血再灌流障害などへの関与が報告されている。本研究では、肝臓に特異的なフェロトーシスの制御因子として、コレステロール合成酵素の1つであるDHCR7を同定した。DHCR7の阻害剤は肝細胞のフェロトーシスを抑制し、肝虚血再灌流障害を軽減した。これらから、DHCR7を標的とした治療はフェロトーシス関連肝疾患に有効であると期待される。